[發明專利]一類雄甾化合物及其制備方法和用途

有效

• 申請號: 200610027375.2
• 申請日: 2006-06-07
• 公開（公告）號: CN101085803A
• 公開（公告）日: 2007-12-12
• 發明（設計）人: 王顯連;鐘靜芬;時惠麟
• 申請（專利權）人: 上海醫藥工業研究院
• 主分類號: C07J31/00
• 分類號: C07J31/00;C07J1/00
• 代理公司: 上海天翔知識產權代理有限公司
• 代理人: 陳學雯

技術領域

本發明涉及一類化合物及其這類化合物的制備方法和這類化合物在制備藥物中的用途，具體的說是一類雄甾化合物以及這類雄甾化合物的制備方法和這類雄甾化合物在制備選擇性醛固酮拮抗劑依普利酮的醫藥中間體4，9(11)-二烯-3，17-雄甾二酮中的應用。

背景技術

雄甾化合物是一類甾族化合物，其甾族化合物包括含有環戊烷并[a]氫化菲骨架，或由它衍生的環結構：雄甾化合物屬于含有碳、氫、鹵素或氧的正系甾族化合物，在位置17β未被碳原子取代。

雄甾化合物中的4，9(11)-二烯-3，17-雄甾二酮(III)是一種制備選擇性醛固酮拮抗劑依普利酮重要的醫藥中間體，依普利酮已被美國FDA批準用于治療高血壓和心衰的藥物。

所述的4，9(11)-二烯-3，17-雄甾二酮的結構式如下：

文獻報道(Tetrahedron?Letters，1996，37(34)：6141和Steriods，2003，68：139)制備4，9(11)-二烯-3，17-雄甾二酮的方法為：以氫化可的松(IV)為原料，與NaBH₄和NaIO₄反應得到11β-羥基-4-烯-3，17-二酮，后者與對甲苯磺酸在苯溶液中加熱回流制得4，9(11)-二烯-3，17-雄甾二酮。該方法中的氫化可的松(IV)市場成本較高，且反應中使用了大量的苯。

發明內容

本發明一個目的是提供一種式(I)化合物，該式(I)化合物為一類雄甾化合物可用來制備一種制備選擇性醛固酮拮抗劑依普利酮重要的醫藥中間體4，9(11)-二烯-3，17-雄甾二酮(III)，具有收率高和成本低的特點.

本發明的另一個目的是提供一種式(I)化合物的制備方法。

本發明的還一個目的是提供一種式(I)化合物的一種用途。

本發明的目的可以通過以下技術方案來實現。

本發明提供的一種以下面通式(I)

表示的化合物，其中式(I)中R可以是低級烷基磺酰基、芳香磺酰基或對應的鹵素磺酰基。式(I)化合物為一類雄甾化合物，又名11α-羥基磺酸鹽。

上述式(I)化合物的制備方法是用式(II)化合物11α-羥基-4-烯-3，17-雄甾二酮經磺酰化反應制備而成；其反應式如下。

本發明提供的式(I)化合物可以在制備一種選擇性醛固酮拮抗劑依普利酮重要的醫藥中間體4，9(11)-二烯-3，17-雄甾二酮(III)中得到應用。具體應用時是將其式(I)化合物經消除反應得到4，9(11)-二烯-3，17-雄甾二酮(III)，其反應式如下：

本發明的(I)化合物在制備4，9(11)-二烯-3，17-雄甾二酮(III)時，收率在92％以上，且具有成本低的優點。由于反應過程中無需使用大量的苯，保護了環境，因此本發明適合大規模生產。

具體實施方式

為使本發明實現的技術手段、創作特征、達成目的與功效易于明白了解，下面結合具體實施方式，進一步闡述本發明。

下面通式(I)

表示的化合物為一類雄甾化合物，又名11α-羥基磺酸鹽，其中式I中R可以是低級烷基磺酰基、芳香磺酰基或對應的鹵素磺酰基。其中低級烷基磺酰基為碳原子數為1-4低級烷基磺酰基，如甲磺酰基，乙磺酰基，丙磺酰基等。芳香磺酰基為對甲苯磺酰基、苯磺酰基，優選為甲苯磺酰基。對應的鹵素磺酰基優選為鹵代苯磺酰基。

上述式(I)化合物的制備方法是用式(II)化合物11α-羥基-4-烯-3，17-雄甾二酮經磺酰化反應制備而成；其反應式如下。

上述制備方法是將11α-羥基-4-烯-3，17-雄甾二酮(II)溶解在干燥的有機溶劑中，加入脫酸劑，在低溫下加入磺酰化試劑，反應5～40小時，隨后將反應液傾入大量的水中析出固體，即為式(I)化合物，即雄甾化合物，又名11α-羥基磺酸鹽；其中反應溫度為-20～50℃，反應液的pH＝8.0-11.0；11α-羥基-4-烯-3，17-雄甾二酮(II)∶磺酰化試劑之摩爾比為1∶1.0～1∶4.0。

在上述制備方法中，所選用的磺酰化試劑為低級烷基磺酰氯、芳香磺酰氯或對應的鹵素磺酰物，優選為對甲苯磺酰氯。所選用的有機溶劑為甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯、吡啶或其它們的混合溶劑。優選為干燥的吡啶。

所選用的脫酸劑為三乙胺、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉和氫氧化鉀等。