[發明專利]使甲氧西林抗性金黃色葡萄球菌對苯唑西林敏感的組合物和方法

有效

• 申請號: 200580052461.2
• 申請日: 2005-12-29
• 公開（公告）號: CN101351198A
• 公開（公告）日: 2009-01-21
• 發明（設計）人: 保羅·斯特普爾頓;原征彥;彼得·泰勒
• 申請（專利權）人: 三井農林株式會社;倫敦大學藥學院
• 主分類號: A61K31/05
• 分類號: A61K31/05
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務所
• 代理人: 張平元

發明領域

本發明的領域是抗菌治療組合物和方法，尤其是含有所選兒茶素的協同 組合(combination)對甲氧西林抗性金黃色葡萄球菌(methicillin?resistant Staphylococcus?aureus)(MRSA)的治療。

發明背景

表沒食子兒茶素沒食子酸酯(EGCG)和其他茶兒茶素以前已被用作抗菌 劑，并且該活性的例子在現有技術中是熟知的(如參見，Jpn.J.Bacteriol.(1991)； 46：839-845)。然而，要顯示出顯著的抗菌作用，劑量通常要非常高因此在 生理情況或體內一般達不到。Shimamura在美國專利5,358,713號中報道了 以相似的高濃度使用選擇的兒茶素防止MRSA對另一個人轉移。

為了降低某些抗生素藥物的最小抑制濃度，將抗生素藥物與某些兒茶素 相組合，并且有報道選擇的兒茶素是阿米卡星、氯霉素和各種的β-內酰胺抗 生素的敏化劑，如Shimamura在U.S.5,807,564中所述。同樣，有報道玫瑰 多酚能降低各種的β-內酰胺抗生素的最小抑制濃度(如參見，Microbiol Immunol.2004；48(1)：67-73.)。然而，至少對于某些兒茶素，有效濃度的 要求仍然相對高。在治療MRSA傳染的其他嘗試中，選擇的兒茶素也與特 異性的茶黃素化合物組合，如EP?0?761?226中所述生產抗菌組合物。但是， 關于某些兒茶素依然有同樣的困難。對更多已知的選擇的兒茶素的組合， Morree等在美國專利6,652,890號中公開了EGC和EC的混合物，它能有效 抑制表達NOX的贅生性細胞的NADH氧化酶從而治療癌癥。然而，在那個 參考文獻中未報道該組合對細菌的作用。

在更多已知使用兒茶素作為抗生素藥物的嘗試中，各種的兒茶素進行化 學修飾如Stapleton等在WO?2005/034976中所述。當該修飾過的兒茶素與它 們未被修飾的相應成分相比提供了顯著的抗菌效果時，合成和純化增加了費 用，并且對人類給藥還未被證明是安全和有效的。

因此，雖然消滅MRSA和/或使MRSA對各種的抗生素敏感的許多組合 物和方法在現有技術中是已知的，但是它們的全部或幾乎全部有一個或多個 缺點。所以，仍需要對治療和/或化學預防MRSA傳染的改進藥劑。

發明概述

本發明涉及發現當選擇的抗生素已經與沒食子酰化兒茶素(galloylated catechin)組合時，一些非沒食子酰化的兒茶素(non-galloylated?catechin)將增 強MRSA對選擇的抗生素的敏感性。

在本發明主題的一方面，降低抗生素藥物對金黃色葡萄球菌甲氧西林抗 性菌株的MIC(最小抑制濃度)的方法，包括使金黃色葡萄球菌與使抗生素藥 物的MIC降低到第一個水平的有效濃度的沒食子酰化兒茶素接觸的步驟。 下一個步驟，確認非沒食子酰化的兒茶素的應用進一步協同地將抗生素藥物 的MIC從第一水平降低到第二水平，再下一個步驟中，在沒食子酰化兒茶 素存在下，使金黃色葡萄球菌與使抗生素藥物的MIC降低到第二水平的有 效濃度的非沒食子酰化的兒茶素接觸。

最優選，抗生素藥物可以是特征為β-內酰胺抗生素(如，苯唑西林、甲 氧西林、青霉素)，四環素類抗生素，(如，四環素、四一霉素、差向四環素， 等)，和/或氯霉素型抗生素藥物(如，氯霉素、dextramycin、1-脫氧氯霉素， 等)，沒食子酰化兒茶素是ECG或EGCG，和/或非沒食子酰化的兒茶素是 EC或EGC。根據特定組合，預期當金黃色葡萄球菌沒有與沒食子酰化兒茶 素接觸時第一水平等于或少于抗生素藥物MIC的50％，和/或當金黃色葡萄 球菌沒有與沒食子酰化兒茶素接觸時第二水平等于或少于抗生素藥物MIC 的5％。

在其它預期方面，當金黃色葡萄球菌沒有與沒食子酰化兒茶素接觸時第 一水平等于或少于抗生素藥物MIC的5％，并且當金黃色葡萄球菌沒有與沒 食子酰化兒茶素接觸時第二水平等于或少于抗生素藥物MIC的0.5％。所以， 至少有些例子中，金黃色葡萄球菌與濃度少于10微克/毫升的沒食子酰化兒 茶素接觸，和與濃度等于或少于50微克/毫升的非沒食子酰化的兒茶素接 觸。