[發明專利]制備氯吡格雷的方法和其中使用的中間體

無效

• 申請號: 200580050232.7
• 申請日: 2005-11-28
• 公開（公告）號: CN101208347A
• 公開（公告）日: 2008-06-25
• 發明（設計）人: 金銀淑;金熙哲;權俌成;伊相旼;高美英;金哲慶;徐貴賢
• 申請（專利權）人: 韓美藥品株式會社
• 主分類號: C07D495/04
• 分類號: C07D495/04
• 代理公司: 永新專利商標代理有限公司
• 代理人: 張曉威

發明領域

本發明涉及以高產率制備旋光純的氯吡格雷的方法和其中使用的新中間體。

發明背景

氯吡格雷——式(I)的(S)-(+)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氫噻吩并[3，2-a]吡啶-5(4H)-乙酸甲酯是血小板聚集抑制劑，它有效治療外周動脈疾病如中風、血栓形成和栓塞，以及冠狀動脈疾病如心肌梗死和心絞痛：

在歐洲專利0,281,459、0,466,569、0,971,915、0,099,802、1,021,449、1,404,681和1,353,928以及國際公布專利WO?2004/094374中描述了制備氯吡格雷的多種方法。在這些方法中，在商業適用性方面優選的是涉及使用旋光拆分劑拆分由式(I)的氯吡格雷或其中間體和其左旋異構體組成的外消旋體的方法。

例如，歐洲專利0,281,459公開了制備式(I)的氯吡格雷的方法：通過氯吡格雷的外消旋體與(1R)-(-)-10-樟腦磺酸反應，以選擇性地形成氯吡格雷的樟腦磺酸鹽，并從中除去樟腦磺酸鹽部分(旋光拆分過程)；以及歐洲專利0,099,802和1,353,928公開的方法：使用(1R)-(-)-10-樟腦磺酸通過旋光拆分如上所述的氯吡格雷外消旋體的中間體，再接著從經拆分的中間體制備期望的氯吡格雷(參見反應路線1)。

反應路線1

歐洲專利0,281,459

歐洲專利0,099,802

歐洲專利1,353,928

然而，這些方法的問題在于：通過從氯吡格雷或其中間體的外消旋體與(1R)-(-)-10-樟腦磺酸選擇性結晶而形成的氯吡格雷或其中間體的鹽不具有足夠的旋光純度且必須進行進一步純化，該純化會導致產率下降。此外，因為(1R)-(-)-10-樟腦磺酸在水中的高溶解度，難以從反應溶液中將其回收以供循環。

發明概述

因此，本發明的主要目的是提供用于制備旋光純的氯吡格雷的簡單、高產率的方法。

本發明的另一目的是提供用于制備氯吡格雷的新中間體。

根據本發明的一個方面，提供了制備式(I)的氯吡格雷的方法，其包括以下步驟：

(a)使用旋光胺旋光拆分式(II)的化合物的外消旋形式，以形成式(III)的化合物或其酸加成鹽的旋光形式；和

(b)將在步驟(a)中形成的式(III)的化合物或其酸加成鹽甲基化：

根據本發明的另一個方面，提供了在制備氯吡格雷中用作中間體的式(IV)的鹽：

發明詳述

本發明的方法包括旋光拆分過程(由子步驟(a-1)和(a-2)組成的步驟(a))和酯化過程(步驟(b))，如反應路線2中所示。

反應路線2

<步驟(a)>

根據本發明的旋光拆分過程(步驟(a))包括：使式(II)的化合物的外消旋形式與旋光胺反應以結晶式(IV)的鹽(步驟(a-1))，并從所述鹽中除去旋光胺部分以形成式(III)的化合物的旋光形式(步驟(a-2))。

<步驟(a-1)>

步驟(a-1)中的式(IV)鹽的結晶可以如下進行：將式(II)的化合物和旋光胺加至合適的溶劑中，在從室溫到所述溶劑沸點范圍內的溫度攪拌所得溶液，并使所得混合物冷卻到0℃至室溫。

本發明中使用的旋光胺可以是用于旋光拆分外消旋羧酸的任何常規旋光拆分劑中的一種(參見[E.L.Eliel，S.L.Eliel和L.N.Mander，Stereochemistry?of?Organic?Chemistry，1994，John?Wiley?&?Son，New?York，pp?329-337])。這樣的胺選自：麻黃堿、2-氨基-1，2-二苯基乙醇、α-甲基芐胺、α-(1-萘基)乙胺、葡糖胺、2-氨基-1-苯基-1，3-丙二醇及其衍生物，優選式(V)的(1R，2R)-(-)-2-氨基-1-(4-取代苯基)-1，3-丙二醇化合物：

其中，R為氫、鹵素、硝基、甲基或甲氧基。

以式(II)的化合物的量為基準，旋光胺可按從0.4至1.1摩爾當量范圍內的量使用。