[發明專利]制備氯吡格雷的方法和其中使用的中間體

無效

• 申請號: 200580050232.7
• 申請日: 2005-11-28
• 公開（公告）號: CN101208347A
• 公開（公告）日: 2008-06-25
• 發明（設計）人: 金銀淑;金熙哲;權俌成;伊相旼;高美英;金哲慶;徐貴賢
• 申請（專利權）人: 韓美藥品株式會社
• 主分類號: C07D495/04
• 分類號: C07D495/04
• 代理公司: 永新專利商標代理有限公司
• 代理人: 張曉威

1.一種制備式(I)的氯吡格雷的方法，其包括下列步驟：

(a)使用旋光胺旋光拆分式(II)的化合物的外消旋形式，以形成式(III)的化合物或其酸加成鹽的旋光形式；和

(b)將在步驟(a)中形成的式(III)的化合物或其酸加成鹽甲基化：

2.權利要求1的方法，其中步驟(a)中的所述旋光拆分包括：使式(II)的化合物的外消旋形式與所述旋光胺反應以結晶式(IV)的鹽，并從其回收所述旋光胺以得到式(III)的化合物的旋光形式：

3.權利要求2的方法，其中所述旋光胺選自：麻黃堿、2-氨基-1，2-二苯基乙醇、α-甲基芐胺、α-(1-萘基)乙胺、葡糖胺、2-氨基-1-苯基-1，3-丙二醇衍生物及其衍生物。

4.權利要求2的方法，其中所述旋光胺為式(V)的化合物：

其中，R為氫、鹵素、硝基、甲基或甲氧基。

5.權利要求4的方法，其中R為氫或硝基。

6.權利要求2的方法，其中式(IV)的鹽的結晶如下進行：將式(II)的化合物和所述旋光胺加至溶劑中，在從室溫到所述溶劑沸點范圍內的溫度攪拌所得溶液，并使所得混合物冷卻到0℃至室溫范圍內的溫度。

7.權利要求6的方法，其中以式(II)的化合物的量為基準，所述旋光胺以從0.4至1.1摩爾當量范圍內的量使用。

8.權利要求6的方法，其中所述溶劑為選自下列的有機溶劑：甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、四氫呋喃、1，4-二噁烷、N，N-二甲基甲酰胺及其混合物，或者為所述有機溶劑中的一種與水的混合物。

9.權利要求2的方法，其中通過用堿來堿化式(IV)的鹽的水溶液進行所述旋光胺的回收。

10.權利要求9的方法，其中以式(IV)的化合物的量為基準，所述堿以從1至3摩爾當量范圍內的量使用。

11.權利要求9的方法，其中所述堿為氫氧化鈉或氫氧化鉀。

12.權利要求1的方法，其中通過進行α-溴-(2-氯苯基)乙酸與4，5，6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶或其酸加成鹽的取代反應來制備式(II)的化合物的外消旋形式。

13.權利要求12的方法，其中所述取代反應在堿存在下進行。

14.權利要求13的方法，其中所述堿選自：氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀及其混合物。

15.權利要求13的方法，其中以4，5，6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶或其酸加成鹽的量為基準，所述堿以從2至4摩爾當量范圍內的量使用。

16.權利要求1的方法，其中如下進行甲基化步驟(b)：(i)使式(III)的化合物或其酸加成鹽與氯化劑在惰性溶劑中反應，以形成式(VI)的氯化化合物或其酸加成鹽，將其用甲醇處理；或(ii)在堿存在下，使式(III)的化合物或其酸加成鹽與氯甲酸烷基酯在惰性溶劑中反應，以形成式(VII)的酸酐，將其用甲醇處理；或(iii)使式(III)的化合物或其酸加成鹽與甲醇在酸催化劑存在下反應；

其中，R¹為C_1-4烷基。

17.權利要求16的方法，其中所述氯化劑選自：亞硫酰氯、五氯化磷、磷酰氯、光氣、雙光氣、三光氣、草酰氯及其混合物。

18.權利要求16的方法，其中所述氯化劑為草酰氯。

19.權利要求16的方法，其中以式(III)的化合物或其酸加成鹽的量為基準，所述氯化劑以從1至5摩爾當量范圍內的量使用。

20.權利要求16的方法，其中所述氯甲酸烷基酯選自：氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸正丙酯、氯甲酸異丙酯、氯甲酸異丁酯及其混合物。

21.權利要求16的方法，其中所述堿選自：三乙胺、二異丙基乙胺、三丁胺、吡啶、甲基吡啶、rutidine、二甲氨基吡啶及其混合物。