[發明專利]沙貝馬啉與安定藥物聯合治療精神病

無效

• 申請號: 200580048653.6
• 申請日: 2005-12-23
• 公開（公告）號: CN101128198A
• 公開（公告）日: 2008-02-20
• 發明（設計）人: C·勞特利奇;J·J·哈根;S·P·卡夫
• 申請（專利權）人: 敏斯特研究有限公司
• 主分類號: A61K31/439
• 分類號: A61K31/439;A61K31/551;A61K31/519;A61K31/496;A61K31/554;A61K31/4515;A61K31/4545;A61P25/18
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 關立新;黃可峻

本發明涉及治療精神病和其他精神障礙的聯合療法、治療性聯合形式和含有它們的組合物，和治療精神病和其他精神障礙的方法。

美國專利5278170公開了一類通過中樞神經系統內毒蕈堿受體的作用增強乙酰膽堿功能的化合物。本發明范圍內的特別優選的化合物給出通用名稱沙貝馬啉，并且具有下列化學結構(I)：

沙貝馬啉(sabcomeline)的化學名稱為R-(Z)-α-(甲氧基亞氨基)-α-(1-氮雜雙環[.2.2]辛-3-基)乙睛。對于治療性給藥，優選以藥學可接受鹽的形式使用，典型地為鹽酸鹽，但沙貝馬啉與藥學可接受酸的其他鹽還可以用于治療性給藥，例如由沙貝馬啉游離堿與酸形成的鹽，包括，但不限于氫溴酸、磷酸、乙酸、富馬酸、水楊酸、檸檬酸、乳酸、草酸和對甲苯磺酸。

制備沙貝馬啉的方法的一個實例如下：向叔丁醇鉀(94.1g；0.84mol)在四氫呋喃(250ml)中的攪拌溶液內在氮氣下在10分鐘內加入3-(氰基甲基)喹核堿(60g；0.4mol)在四氫呋喃(150ml)中的溶液。將該反應攪拌10分鐘，隨后冷卻至0℃。以內溫不超過25℃的速度加入亞硝酸異戊基酯(51.5g?0.44mol)。將該反應攪拌20分鐘，隨后用二甲級亞砜(500ml)稀釋。以使內溫不超過35℃的速度加入甲苯磺酸甲酯(134g；0.72mol)在二甲基亞砜(100ml)內的溶液。20分鐘后加入碳酸鉀水溶液(約5wt％500ml)并且該反應用乙酸乙酯萃取(5x200ml)。乙酸乙酯萃取液用5wt％碳酸鉀水溶液洗滌(4x250ml)，隨后用飽和碳酸鉀洗滌(50ml)。合并的水層再用乙酸乙酯萃取(500ml)，萃取方法如上。合并的有機萃取液用無水碳酸鉀干燥(200g)和真空濃縮得到含有約80wt％3-[(氰基)(甲氧基亞氨基)-甲基]喹核堿的褐色油，其是Z∶E異構體的4∶1混合物，(47.4g；0.245mol；61％)。

另一種制備沙貝馬啉的藥學可接受鹽的方法包括其在EP0626961中所說的中間體并且在此引入作為參考。

首先評估沙貝馬啉的是其在治療癡呆中的用途。隨后，許多文獻公開了沙貝馬啉治療精神病的用途，例如WO?98/46226。WO?02/03684進一步公開了通過施用毒蕈堿激動劑與典型或非典型安定藥的聯合形勢治療精神病。雖然沙貝馬啉在WO?02/03684中作為許多適合與許多典型或非典型抗精神病藥物聯合的毒蕈堿激動劑之一公開，但舉例只限于一種毒蕈堿激動劑(xanomeline)與少量安定藥聯合，并且沒有具體信息或數據記錄有關包括沙貝馬啉的聯合療法。仍然需要進一步確定和改進的藥物用于精神病的治療，并且特別是提高現有安定藥物療法的功效的組合物和方法。

現已發現沙貝馬啉或其藥學可接受鹽可以適當地與至少一種安定藥物聯合來產生改進的精神病治療。與本發明的聯合形式、用途和方法有個的特別優點包括在低于其常規單組分的用量的劑量下等效或提高的效價。也可以觀察到對精神病的正性癥狀和/或負性癥狀和/或認知癥狀的改進療法。本發明的治理的聯合形式、用途和方法還可以給某些安定(neuroleptic)藥物的治療反應不夠或耐受的患者的治療提供益處。

術語安定(neuroleptic)是指減輕精神病患者的混亂、錯覺、幻覺和精神運動性興奮的安定藥對認識和行為的影響。還知道作為主要的鎮定藥和安定藥，安定藥物含有一組下列7類的藥物：吩噻嗪類，進一步分為脂肪族，哌啶類，和哌嗪類，噻噸類(例如氟哌里多)，丁酰苯類(例如氟哌啶醇)，二苯并氮雜類(例如洛沙平)，二氫吲哚酮類(例如吲茚酮)，二苯基丁基哌啶(例如哌咪清)，苯并異唑(例如利哌利酮).

安定藥可以根據其結構分類，也可以根據其藥理學、其對受體的作用及其臨床性質來分類。常用(也稱為常規)安定藥主要作用于多巴胺受體。非典型安定藥作用于其他受體和多巴胺，并且可能不會像安定藥那樣引起運動性疾病的副作用。非典型安定藥的實例包括氨磺必利(商標名Solian^)，aripiprazole(Abilify^)，氯氮平(Clozaril^)，奧氮平(Zyprexa^)，喹噻平(Seroquel^)，利哌利酮(Risperdal^)和澤坦平(Zoleptil^).