[發明專利]包含低結晶度纖維素的藥物制劑

無效

• 申請號: 200580046600.0
• 申請日: 2005-12-09
• 公開（公告）號: CN101102753A
• 公開（公告）日: 2008-01-09
• 發明（設計）人: 拉格納·EK;瑪麗亞·斯特羅姆;艾伯特·米蘭揚
• 申請（專利權）人: 拉格納·EK;瑪麗亞·斯特羅姆;艾伯特·米蘭揚
• 主分類號: A61K9/20
• 分類號: A61K9/20;A61K31/616;A61K9/16
• 代理公司: 北京市金杜律師事務所
• 代理人: 孟凡宏

技術領域

本發明的技術領域涉及低結晶度纖維素(LCC)材料及其在生產干燥藥物組合物，尤其是包含易受潮藥物的片劑中的應用。

背景技術

微晶纖維素(MCC)是可市購的并通常在制藥工業中用作片劑賦型劑(例如，來自FMC，Ireland的Avicel?PH102)。粉末狀纖維素(PC)等級(例如Solca-Floc，Edward?Mendell?Co.Inc.，USA5?or?Elcema，Degussa?Ltd.，UK)也被用于片劑制備中。MCC和PC都是阿爾法-纖維素產品，但各自的制備方法不同：MCC是通過礦物質酸性物的酸性水解來制備，而PC是通過機械粉碎來制備。具體參見EuropeanPharmacopoiea，第5版，2005，Council?of?Europe，Strasbourg.1228-1235頁。致力于改善多種包含MCC的藥物組合物的物理和功能性質的工作已經相當多，并且有大量研究改性纖維素材料的發表刊物集中關注如纖維素吸濕等溫線、纖維素結晶度、表面面積和空隙容量這樣的參數。在多組分的藥物體系中，考慮到周圍環境和組合物中其它成分的相互作用，這些參數可極大地影響藥物的物化穩定性。

許多藥物，例如乙酰水楊酸(ASA)和青霉素，僅舉數例，接觸濕氣會產生變化。對于藥物在高溫和多種濕度值下由濕氣引導的降解過程，提高穩定性的研究成為藥物制劑設計和試驗的例行程序中重要的一部分。

為了確保產品質量，易受潮藥物通常與能夠將不期望的降解最小化的賦型劑一起制劑。這通常通過下面的一種方法達成：

I)：運用不吸濕性的賦型劑：

避免藥物體系中不期望的吸濕最顯而易見的方法就是將易受潮藥物與不吸濕的賦型劑一起制劑。然而，賦型劑的選擇應當不損害其它重要藥物性質，例如片劑的形成能力等。乳糖一水化物就是這種材料的一個例子，被用作許多片劑組合物的稀釋劑。盡管用這種糖進行制劑的易水解藥物僅能觀察到少量甚至沒有分解，對片劑制備方法而言，乳糖一水化物遠不是一種最佳的組分。乳糖的致密性低于MCC的致密性，MCC在口服時是惰性且無害的，而乳糖可能存在調節性問題和倫理問題。這樣的問題包括，例如，乳糖不耐受、乳糖成為潛在的牛海綿狀腦(BSE)病毒攜帶體、乳糖成為非素食乳制品等。

Ii)運用超干燥(extra-dried)賦型劑：

另一種避免易受潮藥物水解的常用方法是通過將藥物與超干燥品級的賦型劑一起制劑以減少給藥載體的整體水分含量。低水分品級的微晶纖維素(如Avicel?PH112包含1.5％，wt./wt的水分含量)常用于該目的。然而，該方法存在一個問題，即超干燥品級的賦型劑是吸濕的，因此當暴露在周圍環境的濕氣中時，制劑的水分含量迅速增加并破壞產品的穩定性。

已經對不同來源和不同結晶度的纖維素粉的水吸附模式進行了研究。在例如Mihranyan等(2004)″Moisture?sorption?by?cellulosepowders?of?varying?crystallinity″，Int.J.Pharm.，269(2)，433-442中得到結論：在相對濕度在75％以下，水分含量的增加伴隨結晶指數的減少。

在文獻中描述了數種用以減少纖維素的結晶指數的方法，通常通過在酸-例如鹽酸和/或硫酸或通常的磷酸-存在下解聚而實現。美國專利US5417984公開了這樣的基于磷酸的制備低結晶度纖維素的方法，適于用作直接受壓的賦型劑(例如粘合劑、崩解劑和/或稀釋劑)。在控制時間內將纖維素與酸反應，然后分離并轉化為所需形式。所得的低結晶度產品因其與水的相互作用而成為片劑中最佳的崩解劑。酸解聚的低結晶度纖維素被推薦用于生產片劑，包含，例如醋氨酚(極微量溶解于冷水)和灰黃霉素(幾乎不溶于水)。

具有降低結晶度的基于纖維素的產品還可通過堿化濃度的氫氧化物處理進行制備，如Kumar等，(2002)″Preparation，characterization，and?tabletting?properties?of?a?new?cellulose-based?pharmaceutical?aid″，Int.J.Pharm.，235，129-140中所描述。Kumar等得到結論，該產品(UICEL)與Avicel?PH-102比較不僅可作為粘合劑，還可用作高效崩解劑。