[發明專利]用于器官冷藏和灌注的組合物

有效

• 申請號: 200580046317.8
• 申請日: 2005-11-11
• 公開（公告）號: CN101098622A
• 公開（公告）日: 2008-01-02
• 發明（設計）人: B·M·多爾肖特;M·貝西姆斯
• 申請（專利權）人: 多爾燦德氣動股份有限公司
• 主分類號: A01N1/02
• 分類號: A01N1/02
• 代理公司: 北京北翔知識產權代理有限公司
• 代理人: 張廣育;姜建成

技術領域

本發明涉及醫藥領域，特別涉及實體器官和組織的移植。本發明提供了一種用于在低溫下保存來自人和動物的供體器官和組織(特別是肝和腎)的新型灌注溶液和方法。

背景技術

器官移植當前被廣泛應用于多種器官，例如心臟、肺、胰、腸(結腸)，特別是應用于腎和肝。對器官需求量的增長和供體器官的短缺使得等待移植的名單越來越長，由此也引起了人們對于使用亞最適供體來源器官的興趣。

對供體器官活力的保存是移植過程中一個重要的方面。從尸體獲得的待移植器官必須被儲存并且在醫院和/或移植中心之間運輸。還需要時間來檢測供體和受體的組織相容性，以及對受移植患者進行準備工作。在從供體取得和移植到受體的過程中，器官需要特殊的方法保存。器官和組織在體外保存時間的長度有所不同，這依賴于器官種類、供體的年齡和健康狀況、保存方法、保存溶液和溫度。

目前，保存大多數供體器官的標準臨床方法是低體溫缺血保存法。將器官用冷藏液灌洗后從尸體供體上采集得到。因此器官是無血的，血液被保存液所取代，優選的是模仿生理條件的保存液。為了替代所述器官的血和氧的支持，也為了將所述器官保存在最適條件下，有時會對器官，如腎，實施低體溫保存液的機械灌注(WO?02/41696，US?5,599,659和US5,843,024)。機械灌注使得可以提供保持器官活力的化合物和氧，也可以去除廢物和有毒化合物，如代謝產物。已經表明機械灌注優于靜態保存，雖然機械灌注有一些可能的缺點，比如需要特殊的設備和經過訓練的人員，此外還需要用到保存液。

在低體溫、靜態條件下用于供體器官保存的最常用溶液有：特別適于肝和腎保存的威斯康星大學溶液(UW)(Janssen?et?al，TransplantInternational?2003，vol?16，no?7，p515-522)、用于心臟保存的Celsior以及用于肺保存的Euro-Collins或Perfadex。用于機械灌注時，已經將它們改為例如UW-葡萄糖酸(Belzer?MPS)。

本發明提供了一種適用于機械灌注的新的器官保存溶液，用于保持器官、器官的部分以及組織的活力。該溶液被設計為可以克服供體器官(特別是來自亞最適供體的器官，特別是來自非心跳供體的器官)的低體溫機械灌注所帶來的多種問題。該溶液可防止或盡量減小由缺血、缺氧、能量和營養耗竭、酸化、低體溫和再灌注損傷所導致的副作用，對于用于移植目的的器官，特別是來自亞最適供體的器官，都會遇到上述的副作用。本發明的保存溶液對氨基酸、維生素、抗氧劑、高分子量添加劑提高濃度并優化它們的平衡，以及提高緩沖能力，從而優于當前常用的保存溶液，特別適用于保存和灌注來自亞最適供體的器官。另外，本發明的保存溶液具有最適的物理和化學性質，并且采用了容易獲得的、價格低廉的、經過藥理學測試可接受的化合物，降低了制備成本，并且有助于本發明溶液的臨床準入。

具體實施方式

定義

正常體溫是在正常的生理環境下，機體、器官和/或組織的溫度，對于人類，這個溫度大致在34℃到42℃之間，優選大約37℃。低體溫低于生理溫度，即低于34℃。對于器官保存來說，0～20℃，特別是0～10℃，被認為是低體溫。

缺血是向肢體、器官或組織的氧供應不足，這通常是由動脈阻塞從而阻斷血流所引起，但也會在將器官從供體中取出后發生，從而導致氧分壓降低等等，即pO₂低于生理上可忍耐的水平，這將導致器官或肢體的組織的損傷。

灌注：通過或圍繞器官、器官的一部分或者組織的恒定或者脈動的血流或者本發明范圍內的代替血液的人工器官保存和灌注液，優選通過脈管系統進行。

亞最適供體和從亞最適供體獲得的器官：從亞最適條件的供體，如非心跳供體、脂肪變性肝供體或者年老的供體獲得的器官。在非心跳供體中，心臟不可逆地停止最少10分鐘時間(在正常體溫下)，并由醫師據此確認死亡。脂肪變性肝是包括30％以上脂肪變性肝細胞(即在肝細胞中積累脂肪酸)的肝臟(在所有潛在的供體中發生30％)。年齡超過60歲的供體被認為是年老的供體，但該年齡限度可延伸至甚至70歲或者更高的年齡。

本申請中，“器官、組織及其部分”這一表述包括目前或將來可移植的、哺乳動物機體的所有部分。

本說明書中，某些參數如滲量、溫度、膨脹壓等的“生理濃度”或者“生理值”是指與哺乳動物在健康狀態下的生理環境中，該哺乳動物機體中該參數的生理值相仿的濃度。

滲量是一種溶液通過理想半透膜(允許水自由通過而完全阻止溶質運動的膜)相對于純水所施加的滲透壓的量度。滲量與溶液中顆粒的數量有關，而與顆粒的性質無關。