[發明專利]對映體富集的吲哚啉-2-羧酸的制備方法

有效

• 申請號: 200580045164.5
• 申請日: 2005-12-22
• 公開（公告）號: CN101090886B
• 公開（公告）日: 2011-05-18
• 發明（設計）人: 安德里亞斯·翰德里克斯·瑪麗亞·德弗里斯;約翰內斯·喬納斯·德弗里斯;弗里斯科·伯納德斯·簡·范阿斯瑪;本·德蘭格;丹尼爾·米恩科;戴維·約翰·赫耶特;彼得·約翰尼斯·多米尼克斯·馬爾斯
• 申請（專利權）人: 帝斯曼知識產權資產管理有限公司
• 主分類號: C07D209/42
• 分類號: C07D209/42
• 代理公司: 北京東方億思知識產權代理有限責任公司 11258
• 代理人: 李劍

本發明涉及對映體富集的可選取代的式(1)的吲哚啉-2-羧酸或其鹽的制備方法，?

式中，Y為羥基、取代或未取代的具有1-10個碳原子的烷氧基、取代或未取代的芳氧基、或胺殘基；Z表示芳基上的一個或更多個取代基，選自氫、羥基、可選取代的環狀或非環狀的具有1-10個碳原子的脂族基、可選取代的具有1-10個碳原子的脂族雜環基、可選取代的(雜)芳基、可選取代的具有1-10個碳原子的烷氧基、鹵原子、胺基、硝基、羧酸、羧酸酯、羧酸酰胺、腈或三氟甲基。?

對映體富集的式(1)的吲哚啉-2-羧酸是藥物產品的重要中間體，特別是用于治療血壓過高(高血壓)的血管緊張素I轉化酶抑制劑(ACE)的制備中的重要中間體。例如，光學活性的(S)-吲哚啉-2-羧酸可用于制備[2S-[1[R^*(R^*)，2α，3aβ，7aβ]]-1-[2-[[1-(乙氧基羰基)丁基]氨基]-1-氧代丙基]八氫-1H-吲哚-2-羧酸，已知其商品名為培哚普利(Perindopril)，可用作抗高血壓劑(ACE抑制劑)或強心劑活性成分。其它有用的應用例如是噴妥普利(Pentopril)和吲哚普利(Indolapril)。?

EP?0937714?A1公開了一種制備光學活性的(S)-吲哚啉-2-羧酸的方法：將N-酰基-吲哚啉-2-羧酸的對映體混合物與光學活性的拆分劑接觸；將光學活性的N-酰基-吲哚啉-2-羧酸從所得的非對映異構鹽中釋放；然后，對光學活性的N-酰基-吲哚啉-2-羧酸去酰基化，形成光學活性的吲哚啉-2-羧酸。?

該已知方法的缺點是，所述方法相當復雜，而且需要附加步驟對N-酰基-吲哚啉-2-羧酸的外消旋混合物中的兩種對映體進行分離。最終獲得的?期望的光學活性的(S)-吲哚啉-2-羧酸的收率最大為50％。總體上，已知方法的成本相當高。?

本發明的目的是提供一種以可以接受的收率制備對映體富集的式(1)的吲哚啉-2-羧酸的方法，所述方法成本低廉、相對簡單且具有商業吸引力。?

上述目的已通過本發明的方法實現：使對映體富集的式(2)的鄰位-X-取代的苯丙氨酸化合物或其鹽進行環化?

形成對映體富集的可選取代的式(1)的手性吲哚啉-2-羧酸，式(2)中Y和Z的定義如上文所述，X是離去基團，其中的環化反應優選在低于大約140℃的溫度下進行。?

我們驚訝地發現，利用本發明的方法，式(1)的對映體富集的吲哚啉-2-羧酸可以相對高的收率和高的對映體過量(e.e.)獲得。而且，本發明的方法對于工業應用的規模放大很有吸引力。使用本發明的方法，與現有技術相比，大大減少了單元操作的數目，這是從易得的原料獲得吲哚啉-2-羧酸衍生物所必須的。使用本發明的方法，在起始原料的利用方面更為經濟，因為在現有技術的方法中，大約有一半的終產物要被丟棄或者利用昂貴的外消旋過程來提純。本發明的方法的額外優點是底物(起始化合物(2))及其反應產物(1)的外消旋化反應并不產生，或者反應僅進行到有限的程度。?

本發明的環化反應過程可以定義為芳基的胺化反應，這在本領域中通常被稱為Ulmann耦合反應。這個過程涉及分子內的芳基胺化反應。術語“對映體富集的”與“光學活性的”等同，其表示化合物的一種對映體存在的量超過了另一種對映體的量。這種超過的量在后面被稱為“對映體過量”或e.e.(例如可以通過手性GLC或HPLC分析來測定)。對映體過量e.e.等于兩種對映體的量之差除以兩種對映體量之和，所得的商數可以乘以100以百分數來表示。術語“吲哚啉”等同于“2，3-二氫-1H-吲哚”；術語“鄰位-X-取代苯丙氨酸”或“2-X-取代苯丙氨酸”等同于“2-氨基-3-(2-X-取代苯基)-丙酸”；術語“鄰位-X-取代肉桂酸”或“2-X-取代肉桂酸”?等同于“3-(2-X-取代)丙烯酸”；并且這些術語與其各自等同的術語在本文中可以互換使用。?

式(2)中的X是離去基團，并且可以選自如下基團構成的組：鹵原子(選自氟、氯、溴或碘)、甲磺酸基、硝基苯磺酸基、甲苯磺酸基、三氟甲磺酸基、硼酸基等。X優選選自氯、溴或碘或甲磺酸基，更優選地選自氯或溴，甚至更優選地是氯(由于其低成本)。?