[發明專利]作為抗腫瘤劑的異磷酰胺氮芥及其類似物的鹽

有效

• 申請號: 200580044803.6
• 申請日: 2005-10-25
• 公開（公告）號: CN101087800A
• 公開（公告）日: 2007-12-12
• 發明（設計）人: L·摩根
• 申請（專利權）人: 德克技術公司
• 主分類號: C07F9/22
• 分類號: C07F9/22;A61K31/675;A61K31/66
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所
• 代理人: 陳軼蘭

????????????????????政府權利的聲明

本發明在以National?Cancer?Institute頒發的資金No. 5R44CA083552-03的政府支持下進行。政府在本發明中擁有一定的權 利。

?????????????????????????領域

本說明書涉及異磷酰胺氮芥(isophosphoramide?mustard)及其類 似物的鹽。還披露了藥物組合物和使用這類組合物治療過度增殖性疾 病的方法。

?????????????????????????背景

對在第一次世界大戰中被芥子氣殺死的士兵的尸檢顯示雙氯乙基 硫醚對快速分裂的細胞具有不均衡的作用并且提示雙氯乙基硫醚化合 物可能具有抗腫瘤作用。實際上，早期研究人員嘗試通過將雙氯乙基 硫醚直接注入腫瘤治療癌癥。這種研究受到雙氯乙基硫醚化合物的極 端毒性的限制，研究氮芥類似物諸如雙氯乙基甲胺作為較低毒性的備 選。

??????????????????????雙氯乙基硫醚

一般而言，芥子氣化合物通過使DNA諸如在鳥嘌呤殘基的N-7位 上烷基化發揮其細胞毒性作用。芥子氣化合物的烷基化機理解釋在方 案1中。參見方案1，芥子氣化合物具有有助于氯置換的內部親核體， 正如通過對雙氯乙基甲胺所示的，從而形成吖丙錠鎓中間體。因為雙 氯乙基甲胺帶有兩個離去基團，所以可以重復方案1中描繪的親核取 代機制，產生DNA或蛋白質-DNA交聯。

??????????????????????方案1

雙氯乙基甲胺是極具反應性的并且結果為非選擇性。已經使用雙 氯乙基甲胺作為模型設計并且制備了數以千計的烷化劑。然而，這些 化合物中幾乎沒有顯示出優于雙氯乙基甲胺的足以進行臨床試驗的治 療優勢。

由于大部分雙氯乙基甲胺類似物缺乏選擇性，所以研究了可以通 過存在于腫瘤細胞中的高濃度磷酰胺酶活化的前體藥物，即磷酰胺化 合物。已經證實兩種磷酰胺烷化劑-環磷酰胺(CPA)和其異構體化合物 異環磷酰胺(Ifos)特別有效。

???????????環磷酰胺(CPA)異環磷酰胺(Ifos)

CPA的代謝途徑與Ifos的代謝途徑類似(Ifos的代謝解釋在附圖 1中)且由此兩種化合物具有共同的缺陷。可能最重要的是其因出血性 膀胱炎導致的劑量限制性毒性。認為出血性膀胱炎是因CPA和Ifos 活化過程中產生丙烯醛而誘導的。丙烯醛為在生理條件下與硫醇類反 應的活性親電子試劑，這可能是其谷胱甘肽耗盡形式的肝毒性的原因。 最后，已經證實丙烯醛為致畸原和有力的誘變劑，并且這可能造成CPA 治療與嚴重副作用諸如膀胱癌和其它惡性腫瘤之間的關聯。

參見附圖1，異磷酰胺氮芥(IPM)為CPA和Ifos的共同代謝物。 認為IPM產生至少部分由CPA和Ifos表現出的抗腫瘤活性。直接使用 IPM作為抗癌劑的努力部分因該化合物的不穩定性而未獲得成功。已 經合成了IPM并且對該化合物進行了初步生物學評價，但令人遺憾的 是IPM過于不穩定，以致于無法分離和用于人體治療。

????????????????????公開內容的概述

本文披露了下式的化合物：

其中A⁺表示銨種類，其選自：脂族胺類和芳族胺類的質子化(共軛 酸)或季銨形式，所述胺類包括堿性氨基酸、雜環胺類、取代和未被取 代的吡啶類、胍類和脒類；且X和Y獨立地表示離去基團。

在一個實施方案中，披露了包括一種或多種上述化合物的藥物組 合物。在該實施方案的一個方面中，所述的組合物可以包括一種或多 種非上式所述的治療劑用于聯合療法。

在另一個實施方案中，披露了用于治療患有過度增殖性疾病的哺 乳動物受試者諸如人受試者的方法。這類方法可以使用一種或多種上 述化合物和組合物。

在另一個方面中，本文披露了下式化合物或其藥學上可接受的鹽 的無菌藥物組合物：

其中X和Y獨立地表示離去基團。還披露了制備這類組合物的方 法，包括通過使用無菌抗微生物濾器使得該組合物無菌。在某些實施 方案中，可以進行這類過濾，其中活性組分的分解低于10％，優選低 于5％，2％，或甚至低于1％的分解。