[發明專利]包含質子泵抑制劑的固體劑型和由其制成的混懸液

有效

• 申請號: 200580044194.4
• 申請日: 2005-12-20
• 公開（公告）號: CN101087590A
• 公開（公告）日: 2007-12-12
• 發明（設計）人: E·帕森;E·特洛法斯特
• 申請（專利權）人: 阿斯利康（瑞典）有限公司
• 主分類號: A61K9/16
• 分類號: A61K9/16;A61K47/36;A61K31/4439;A61K9/10;A61K47/12;A61K9/14;A61K47/26
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 龐立志;劉玥

發明領域

本發明涉及固體的快速膠凝的口服藥物劑型，以及由其制備的水性混懸液，包含分配在多個腸溶衣包被的小丸中的對酸敏感的質子泵抑制劑作為活性成分和混懸液修飾的顆粒。此外，本發明涉及其生產的改進方法，和該制劑在醫學治療包括預防人的胃腸(gastrointestinal)疾病中的應用。?

發明背景和現有技術?

具有H⁺K⁺-ATP酶抑制劑作用的質子泵抑制劑(下文也稱作“PPI”)化合物是已知的，其通用名稱是奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑、替那拉唑和艾美拉唑。?

這些活性物質是用于抑制哺乳動物和人的胃酸分泌。在更普遍的意義上，它們可以用于預防和治療哺乳動物和人的與胃酸有關的疾病，包括，例如反流性食道炎、胃炎、十二指腸炎、胃潰瘍和十二指腸潰瘍。此外，它們也可以用于治療其他需要胃酸抑制作用的胃腸道疾病，例如使用NSAID療法的患者、非潰瘍性消化不良的患者、具有胃食管反流疾病癥狀的患者和具有胃泌素瘤的患者。它們也可以用于在重癥護理條件下的患者、急性上胃腸道出血的患者、在手術前和后預防胃酸的酸抽吸(acid?aspiration)，以及預防和治療應激性潰瘍。此外，它們可以用于預防和治療腸應激綜合征(irritable?bowelsyndrome，IBS)、炎性腸病(inflammatong?bowel?diease，IBD)、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病、哮喘、喉炎、Barret′s綜合征、睡眠呼吸暫停、睡眠障礙、牛皮癬以及可以用于預防和治療纏繞桿菌屬感染和與上述有關的疾病。?

但是，這些活性化合物易在酸性和中性介質中降解/轉化。該降解是由酸性化合物催化的，而與堿性化合物混合時則是穩定的。活性物質的穩定性也會受到潮濕、熱、有機溶劑的量影響，在某種程度上會受到光的影響。?

口服劑型對于很多患者有突出的問題，因為很多患者不能或不愿?吞咽固體劑型。這個問題主要發生在兒童和老人中。它影響了患者的順應性，因此是治療中的一個問題。?

多年以來，人們認識到，需要一種口服的劑型，以避免與傳統的片劑有關的吞咽困難。已經發展出了糖漿、酏劑、包含漿體的微囊和其他新型的片劑或膠囊劑。其中，口服藥學活性物質的替代形式是使用活性成分在水性介質中的溶液或混懸液。?

除了即服(ready?to?consume)混懸液(或溶液)具有較大的貯存體積、常常有限的貯存期限或需要冷藏貯存等缺點外，水性混懸液有時會發生的一個特別的問題是一些固體顆粒有強烈的沉入到用于施用的容器(vessel)底的趨勢。這可能導致部分劑量保留在容器中，不能使全部劑量都進入口服途徑。有時會經歷的另一個問題是當使用顆粒在液體介質中的混懸液用于通過鼻胃管(nasogastric?tube)施用時，顆粒可能聚集或成塊，因此可能使它們不能通過所使用的管。另一個問題是當液體介質具有太高的粘性/粘彈性時，會使在實際壓力下通過鼻胃管施用變得不可能。?

強烈地需要，特別是在施用對酸敏感的化合物例如質子泵抑制劑例如奧美拉唑、艾美拉唑、泮托拉唑和蘭索拉唑時，得到容易和快速制備的、容易吞咽的包含質子泵抑制劑的均勻混懸液，其形式保護它免于接觸酸性環境(例如酸性胃液)。此外，需要混懸液具有粘彈性和粘性，以適合允許它經胃管或吞咽來施用。同時液體混懸液制劑需要一定的粘性以在較長時間保持穩定。?

當作為包含水不溶性組分的干粉末貯存的藥物制劑，和意欲作為即時制備的均勻混懸液時，又會出現其他挑戰/問題。?

對于一些現有技術的組合物，問題是僅在長時間后才能得到最大的粘性水平，即粘性在從制成混懸液到它通常施用于患者的短時間范圍內是不恒定的。對于由干粉末混合物在混懸液中得到穩定的最大粘性水平所需的時間，也有批次-批次間差異的問題。?

對包含乳糖的食物的不耐受性是一個常見的問題，因此，包含乳糖的藥物可以對這些人是一個問題。?

對于包含質子泵抑制劑的組合物，本領域已經有建議，并且對于快速分散和/或溶解制劑的方法也有其他的建議。?

US?5,731,002描述了一種穩定的、口服藥物組合物，包含在糊劑樣?凝膠中的質子泵抑制劑，用于治療哺乳動物中的與胃酸有關的疾病。?