[發明專利]放射性藥物前體的穩定化

有效

• 申請號: 200580043712.0
• 申請日: 2005-11-18
• 公開（公告）號: CN101084019A
• 公開（公告）日: 2007-12-05
• 發明（設計）人: L·T·維克斯特倫;D·I·韋爾德;N·J·奧斯博恩;J·格里格斯;A·威爾遜
• 申請（專利權）人: 通用電氣醫療集團股份有限公司;通用電氣健康護理有限公司
• 主分類號: A61K51/04
• 分類號: A61K51/04;C07H5/00
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 劉冬;范赤

本發明涉及一種改善非氟化糖衍生物，特別是葡萄糖衍生物穩定性的方法，所述葡萄糖衍生物用作生產體內成像過程如正電子發射斷層攝影術(PEF)使用的放射性氟化糖衍生物的前體。本發明進一步包括非氟化糖衍生物的制劑，以及包含該制劑的用于自動化合成裝置的盒(cassette)。

非氟化糖衍生物，如1，3，4，6-四-O-乙酰基-2-O-三氟甲基磺酰基-β-D-吡喃甘露糖(通常稱作三氟甘露糖(mannose?triflate))，商業上目前是以干粉供應，且需要在低于室溫下貯存，以保證適當時段內的穩定性，干粉三氟甘露糖的保存期是5℃下6個月。在自動化放射性氟化反應系統如TracerLab?MX(Coincidence?Technologies)下，這意味著必須將三氟甘露糖與其它試劑分開貯存，并且在進行放射性氟化反應過程之前由操作者裝入盒內。因此，需要一種能改善非氟化糖衍生物如三氟甘露糖穩定性的方法，從而改善保存期，優選容許在室溫下貯存，例如，使用與其它試劑一樣的包裝或者作為預裝盒的一部分。

本發明人驚訝地發現，將非氟化糖衍生物如三氟甘露糖貯存在有機溶劑中而不是以干粉貯存，其穩定性得到了改善。這與通常預期相反，因為通常以為降解在溶液中會發生得更快。在有機溶劑中提供非氟化糖衍生物如三氟甘露糖的進一步優勢為：已經在溶液里，就可避免在進行放射性氟化反應前將非氟化糖衍生物如三氟甘露糖溶解，這在自動化放射化學的操作中有顯著益處。

因此，依照本發明的一個方面，提供了一種改善非氟化糖衍生物穩定性的方法，該方法包括將上述非氟化糖衍生物貯存在密封容器內的溶劑里。

本方法所用溶劑可以是疏質子溶劑(如下更完全地說明)或者質子溶劑。適合的質子溶劑包括C_1-8的醇，例如甲醇、乙醇、異丙醇、異丁醇、丙酮或者辛醇。所用溶劑可以是無水的，意思是含水量為10000ppm或者更少，適合為1000ppm或者更少，更適合少于600ppm，且優選少于100ppm。

本發明的一個方面，有利的是，將非氟化糖衍生物貯存在和隨后氟化反應將使用的一樣的溶劑里。這樣避免了在氟化反應前去除溶劑的額外步驟。因此，依照本發明的進一步方面，提供了改善非氟化糖衍生物穩定性的方法，該方法包括將上述非氟化糖衍生物貯存在密封容器內的疏質子溶劑里。

為此目的，適合的疏質子溶劑包括乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、四氫呋喃、二烷、1，2-二甲氧基乙烷、環丁砜和N-甲基吡咯烷酮。然而，發現乙腈是特別適合貯存的溶劑。所用疏質子溶劑可以是無水的，意思是含水量為1000ppm或者更少，適合少于600ppm，且優選少于100ppm。在本發明可供選擇的實施方案中，所用疏質子溶劑的含水量可在1000ppm到50000ppm之間，適合含水量為1000ppm至15000ppm，更適合1500ppm至7000ppm或者1800ppm至7000ppm，且更適合1500ppm至7000ppm或者1800ppm至2500ppm。使用這種控制含水量的疏質子溶劑的額外優點是，非氟化糖衍生物可在對于進行隨后的放射性氟化反應而言含水量最佳的溶液中提供，因此不必再例如通過干燥步驟或者加入更多的水或溶劑以調整水份。

這里所用的，術語“ppm”，在描述給定溶劑的含水量時，意思是微克水/克。

適合的是，非氟化糖衍生物存在于溶劑中，適合為疏質子溶劑中，以適合進行隨后放射性氟化反應的濃度存在，例如0.1mg/ml至50mg/ml，更適合為5mg/ml至25mg/ml，甚至更適合為10mg/ml至18mg/ml。在一個具體實施方案中，非氟化糖衍生物以15mg/ml濃度存在于溶劑中，適合為疏質子溶劑中。在進一步實施方案中，非氟化糖衍生物以17.5至21.5mg/ml濃度存在于溶劑中，適合為疏質子溶劑中。

適合的密封容器是那些不與溶劑或非氟化糖衍生物相互作用的容器，任選容許保持無菌完整性，另外任選惰性頂空氣體(如氮氣或者氬氣)，同時還任選容許用注射器加入和取出溶液。這種容器包括不透液或不透氣的廣口瓶、燒瓶、安瓿和管瓶，通過不透液或不透氣的封閉物如蓋子、塞子或隔膜來提供密封。優選這種容器是隔膜密封的管瓶，其中不透氣封閉物使用蓋封(通常為鋁)進行卷邊密封。這種容器的額外優點是，若想例如改變頂空氣體或使溶液脫氣，封閉物能夠經受住真空，且能經受住過壓，例如有助于從容器取走溶液。

使用這里所述的方法，非氟化糖衍生物可以長期貯存，可貯存2天或更長時間，例如，至18個月，適合至6個月，更適合至8周，貯存在室溫或低于室溫下，如在-10℃至35℃，適合10℃至35℃。如上所述，在室溫下貯存是非常方便的。