[發明專利]硅化合物及其用途

無效

• 申請號: 200580043245.1
• 申請日: 2005-12-16
• 公開（公告）號: CN101080413A
• 公開（公告）日: 2007-11-28
• 發明（設計）人: G·A·肖維爾;D·J·米勒
• 申請（專利權）人: 塔克達劍橋有限公司
• 主分類號: C07F7/08
• 分類號: C07F7/08;A61P9/00;A61K31/695;A61P35/00;A61P31/00;A61P5/00
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所
• 代理人: 陳軼蘭

發明領域

本發明涉及硅化合物及其治療用途。

發明背景

促性腺激素釋放激素(GnRH)在生殖生物學中起著關鍵作用。GnRH還被稱作促黃體激素釋放激素(LH-RH)。

GnRH十肽(pyro-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Art-Pro-Gly-NH₂或p-EHWSYGLRPG-NH₂)是在醫學上的基底下丘腦的神經元中由較大的前體通過酶促加工形成的。所述肽是以脈沖方式釋放到腦垂體門脈循環系統中的，在那里GnRH與位于大腦基底部的腦垂體前葉中的高親和力受體(7-跨膜G-蛋白偶聯受體)相互作用。在這里，GnRH觸發促黃體激素(LH)和促卵泡激素(FSH)的釋放，這兩種激素都是促性腺激素(促性腺激素)。LH分別在睪丸和卵巢中刺激睪酮和雌二醇的產生，而FSH在女性體內刺激卵泡生長，而在男性體內刺激精子形成。在正確發揮作用時，GnRH的脈沖釋放和濃度水平對于維持性腺類固醇生成和與生長和性發育相關的生殖的正常功能來說是至關重要的。

在整個生命中，腦垂體對GnRH的反應有很大變化。GnRH和促性腺激素最初出現在大約孕十周的胎兒體內。對GnRH的敏感性減弱，直到青春期開始。不過，在出生之后的頭三個月期間會出現短暫的升高。在青春期之前，FSH對GnRH的反應比LH的反應強。青春期一旦開始，對GnRH的敏感性加強，并且接著發生脈沖式LH分泌。在青春期后期以及整個生育年齡，GnRH的脈沖式釋放終日都會出現，對LH的反應性大于FSH。脈沖式GnRH釋放導致脈沖式LH和FSH釋放，并因此導致從性腺中釋放睪酮和雌二醇。在絕經后，FSH和LH的濃度升高，并且絕經后的FSH水平高于LH水平。

長期施用GnRH激動劑和拮抗劑導致LH和FSH循環水平的降低。GnRH激動劑是模擬內源GnRH以刺激腦垂體上的受體的化合物，導致LH和FSH的釋放。在性激素產生短暫升高(″突升″反應)之后，長期施用GnRH激動劑導致GnRH受體的下調。這種下調和脫敏作用，導致LH和FSH循環水平的降低。盡管經歷的癥狀加重激素突升，GnRH激動劑已成為性類固醇依賴性病理生理學的優選治療。業已將GnRH激動劑用于降低睪酮產生，由此縮小良性前列腺增生癥(BPH)的前列腺體積，和延緩前列腺癌的腫瘤生長。還已將所述化合物用于治療乳腺癌和卵巢癌。

近年來，GnRH拮抗劑已可進行臨床評估，并且業已顯示對腦垂體具有即時效應，不過沒有與激動劑相關觀察到的突升。業已報導了將GnRH拮抗劑用于治療卵巢癌，乳腺癌和前列腺癌。

拮抗劑的其他用途包括子宮內膜異位(包括疼痛性子宮內膜異位)，子宮肌瘤，卵巢和乳腺囊性病(包括多囊卵巢疾病)，前列腺肥大，閉經(例如，繼發閉經)，和性早熟。這些化合物還可用于緩解經前綜合征(PMS)的癥狀。還可將拮抗劑用于調節雄性哺乳動物的促性腺激素的分泌，以便抑制精子生成(例如，作為雄性避孕藥)，和用于治療男性性犯罪者。業已證實了GnRH拮抗劑和激動劑可用于需要可逆地抑制垂體-性腺軸的治療。

GnRH受體在腦垂體前葉細胞和若干類型的腫瘤細胞上的存在，提供了開發作用于受體以治療激素依賴性和激素不依賴性癌癥的藥物的機會。

通常，雄激素脫除是用于治療轉移性前列腺癌的最有效的系統性治療方法。前列腺的正常生長、維持和功能需要雄激素。不過，前列腺癌和良性前列腺增生在男性中常見，并且在連續暴露于雄激素的環境中發生。利用GnRH拮抗劑阻斷垂體-性腺軸，能降低雄激素產生，并且導致腫瘤生長調節。

GnRH拮抗劑通過阻斷腫瘤細胞上的受體可以對腫瘤生長具有直接作用。對于對性激素和直接對GnRH都有反應的癌癥類型來說，拮抗劑應通過兩種機制有效延緩腫瘤生長。由于GnRH受體存在于很多前列腺和乳腺癌細胞上，最近業已提出了GnRH拮抗劑還可有效治療非激素依賴性腫瘤。最近的文獻例子表明，GnRH受體存在于多種癌細胞系上。具體地講，前列腺癌，卵巢癌和乳腺癌(例如，參見Montagnani等，Arch，Ital，Urol.Androl.1997，69(4)，257-263；Jungwirth等，Prostate?1997，32(3)，164-172；Srkalovic等，Int.J.Oncol.1998，12(3)，489-498；Kottler等，Int.J.Cancer?1997，71(4)，595-599。