[發(fā)明專利]包括亞甲藍(lán)(MTC)在內(nèi)的二氨基吩噻嗪化合物的化學(xué)合成和純化方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200580040090.6
• 申請日: 2005-09-21
• 公開（公告）號: CN101084204A
• 公開（公告）日: 2007-12-05
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: J·M·D·斯托雷;J·P·辛克萊;C·馬沙爾;陳行云;C·M·維施克
• 申請（專利權(quán)）人: 衛(wèi)思道制藥有限公司
• 主分類號: C07D279/18
• 分類號: C07D279/18;A61K31/54;A61P35/00;A61P25/28
• 代理公司: 北京市中咨律師事務(wù)所
• 代理人: 黃革生;隗永良

1.3，7-雙(二取代的-氨基)-1，9-(可選被取代的)-吩噻嗪-5-氯化物鹽8 的合成方法，

包括如下順序的步驟：

氧化性偶聯(lián)，其中使用是或者包含Cr(VI)的氧化劑將硫代硫酸 S-{2-(氨基)-3-(可選被取代的)-5-(二取代的氨基)-苯基}酯4與N，N-二取代的 -3-可選被取代的-苯胺5氧化性偶聯(lián)，得到[4-{2-(硫代硫酸鹽)-4-(二取代的 氨基)-6-(可選被取代的)-苯基-亞氨基}-3-(可選被取代的)-亞環(huán)己-2，5-二烯 基]-N，N-二取代的銨6：

兩性離子中間體的分離和純化，其中分離和純化所述[4-{2-(硫代硫酸 鹽)-4-(二取代的氨基)-6-(可選被取代的)-苯基-亞氨基}-3-(可選被取代的)- 亞環(huán)己-2，5-二烯基]-N，N-二取代的銨6；

環(huán)閉合，其中使所述經(jīng)過分離和純化的[4-{2-(硫代硫酸鹽)-4-(二取代的 氨基)-6-(可選被取代的)-苯基-亞氨基}-3-(可選被取代的)-亞環(huán)己-2，5-二烯 基]-N，N-二取代的銨6進(jìn)行環(huán)閉合，得到3，7-雙(二取代的-氨基)-1，9-(可選 被取代的)-吩噻嗪-5-鹽7：

在所述環(huán)閉合步驟后，進(jìn)一步包括如下附加步驟：

氯化物鹽生成，其中所述3，7-雙(二取代的-氨基)-1，9-(可選被取代的)- 吩噻嗪5-鹽7與氯化物反應(yīng)，得到3，7-雙(二取代的-氨基)-1，9-(可選被取 代的)-吩噻嗪-5-氯化物鹽8：

進(jìn)一步包括在所述氯化物鹽生成步驟之后的如下附加步驟：

硫化物處理，其中將所述3，7-雙(二取代的-氨基)-1，9-(可選被取代的)-吩噻 嗪-5-氯化物鹽8用硫化物處理；

進(jìn)一步包括如下后續(xù)附加步驟：

有機(jī)萃取，其中將所述3，7-雙(二取代的-氨基)-1，9-(可選被取代的)-吩噻嗪 -5-氯化物鹽8的水溶液或懸液用有機(jī)溶劑處理；

其中在所述有機(jī)萃取中使用的所述有機(jī)溶劑是二氯甲烷；

其中：

每個(gè)R¹和R⁹獨(dú)立地選自-H、C_1-4烷基、C_2-4鏈烯基和鹵代C_1-4烷基；

每個(gè)R^3NA和R^3NB獨(dú)立地選自C_1-4烷基、C_2-4鏈烯基和鹵代C_1-4烷基；

每個(gè)R^7NA和R^7NB獨(dú)立地選自C_1-4烷基、C_2-4鏈烯基和鹵代C_1-4烷基；且

X-是一個(gè)或多個(gè)陰離子抗衡離子以達(dá)到電中性。

2.根據(jù)權(quán)利要求1的合成方法，其中所述氧化性偶聯(lián)步驟的所述氧化 劑是Na₂Cr₂O₇。

3.根據(jù)權(quán)利要求1的合成方法，其中所述氧化性偶聯(lián)步驟在酸性條件 下進(jìn)行。

4.根據(jù)權(quán)利要求1的合成方法，其中所述分離和純化是過濾。

5.根據(jù)權(quán)利要求1的合成方法，其中所述分離和純化是過濾繼之以洗 滌。

6.根據(jù)權(quán)利要求1的合成方法，其中所述分離和純化是過濾繼之以洗 滌和干燥。

7.根據(jù)權(quán)利要求1的合成方法，其中所述環(huán)閉合步驟通過用硫酸Cu(II) 處理來實(shí)現(xiàn)。

8.根據(jù)權(quán)利要求1的合成方法，其中所述環(huán)閉合步驟在酸性條件下進(jìn) 行。

9.根據(jù)權(quán)利要求1的合成方法，進(jìn)一步包括在所述氧化性偶聯(lián)步驟之 后和所述兩性離子中間體的分離和純化步驟之前的如下附加步驟：Cr(VI) 還原，其中處理氧化性偶聯(lián)步驟的產(chǎn)物，以轉(zhuǎn)化殘留Cr(VI)為Cr(III)。