[發明專利]靶向的氧化性治療制劑在癌癥治療中的用途

無效

• 申請號: 200580023352.8
• 申請日: 2005-05-10
• 公開（公告）號: CN101083980A
• 公開（公告）日: 2007-12-05
• 發明（設計）人: 羅伯特·F·霍夫曼
• 申請（專利權）人: 羅伯特·F·霍夫曼
• 主分類號: A61K31/01
• 分類號: A61K31/01;A61K31/327;A61K31/045;A61K33/40;A61P35/00
• 代理公司: 北京北翔知識產權代理有限公司
• 代理人: 李雒英;鄭建暉

相關申請

本申請要求2004年5月10日提交的名為“Use?of?Targeted0xidative?Therapeutic?Formulation?in?Treatment?of?Cancer”的美國臨時專利申請序列號60/569,595的優先權，并在此將其全部內容通過引用并入本文。

技術領域

本發明涉及包含過氧化物類物質(peroxidic?species)或氧化產物的組合物，其制備方法，和其用途。更具體地，本發明涉及藥物組合物或制劑，其包含：烯化合物被含氧的氧化劑氧化而產生的過氧化物類物質或反應產物，其為液體形式或在溶液中；含有被螯合的金屬的染料；以及芳香族氧化還原化合物(aromatic?redoxcompound)。本發明還涉及所述藥物制劑的制備和它用于治療癌癥的用途。

背景技術

臭氧是三原子氣體分子，是氧的同素異形體。它可以通過在純氧中放電或使強紫外線通過而得到。人們對臭氧是嚴重的污染物的普遍的誤解，疾病的“自由基”理論以及抗氧化補充劑市場，顯而易見地使主流的醫療不傾向于使用其作為治療手段。但是“臭氧療法”是一種誤稱。臭氧是一種反應性極高且極不穩定的氣體，臭氧的反應機制直接與它和細胞質(plasma)及細胞膜中的有機化合物選擇性相互作用而產生的副產物相關。臭氧與非飽和的烯在碳一碳雙鍵處發生選擇性反應，產生臭氧化物。臭氧本身是有毒的，其反應產物，臭氧化物，是不穩定的，本身也沒有治療性。

過氧化氫(H₂O₂)發現于1818年，在自然界以痕量存在。過氧化氫不穩定，當與有機膜和顆粒物質直接接觸時劇烈分解(或起泡)。光、攪動、加熱和鐵都會加快過氧化氫在溶液中分解的速率。過氧化氫通過體外(ex?vivo)直接接觸可殺死具有低水平的破壞過氧化物的酶例如過氧化氫酶的微生物。但是當過氧化氫被輸注到感染了過氧化物敏感的大腸桿菌(E.coli)的兔的血液中時，沒有殺菌作用。另外，在含大腸桿菌的兔或人血液中體外升高過氧化物的濃度沒有產生直接殺菌活性的證據。高濃度的過氧化氫缺乏效用直接與宿主動物血液中破壞過氧化物的酶——過氧化氫酶的存在有關。要起任何作用，高濃度的過氧化氫必須與細菌接觸相當長時間。正常情況下血液中存在的大量的破壞過氧化氫的酶，例如過氧化氫酶，使得過氧化物不可能在血液中存在多于數秒鐘的時間。因此，通過注射或輸注而被導入到血流中的過氧化氫在血液或細胞外液中并不直接充當細胞外殺菌劑。

但是，過氧化氫的確參與了活化的巨噬細胞的殺菌過程。活化的巨噬細胞被吸引到感染或新生物部位，附著于感染生物和/或腫瘤，并將其攝入。在巨噬細胞內這些感染生物和/或腫瘤細胞被過氧化氫所殺死。過氧化氫將細胞中的氯氧化成二氧化氯自由基，其使微生物膜變得不穩定，而且如果持續存在，會誘導凋亡或細胞自殺(cellular?suicide)。細胞內過氧化的關鍵治療標準是過氧化物載體分子僅僅針對患病的或活化的巨噬細胞被選擇性地送遞、吸收和活化，這樣的巨噬細胞被認為不能具有提升的過氧化氫酶和谷胱甘肽還原酶活性。輸注的過氧化氫是全身性的毒物，而靶向的細胞內過氧化則是一種選擇性的治療工具。

根據它們所定位的部位，巨噬細胞在免疫、骨鈣化、視覺、神經絕緣(neural?insulation)(髓鞘形成)、解毒作用、泵強度(pumpstrength)及身體清除毒素中起關鍵性的作用。巨噬細胞的能量需求是由稱為線粒體的細胞內結構所滿足的。線粒體經常在結構上于微絲內部細胞結構(cytoarchitecture)相關聯。線粒體折疊的內膜產生高能分子ATP，而外膜含有產生過氧化物的電子再循環分子(electron?recycling?molecules)和細胞色素。線粒體的外膜對內毒素、真菌毒素、病毒編碼的毒素、藥物、重金屬和殺蟲劑的毒性阻斷(toxic?blockade)和損傷敏感。當線粒體的過氧化功能被阻斷時，細胞的絲性結構(filament?architecture)傾向于交聯，產生不正確的信號、機能不全(incompetence)、不當的復制或細胞過早死亡(premature?cell?death)。