[發(fā)明專利]HIV整合酶抑制劑

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200580018748.3
• 申請日: 2005-06-03
• 公開（公告）號: CN101146540A
• 公開（公告）日: 2008-03-19
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 衛(wèi)小文;P·D·威廉斯;H·M·朗福德
• 申請（專利權(quán)）人: 默克公司
• 主分類號: A61K31/55
• 分類號: A61K31/55;A61K31/535;A61K31/495;C07D487/04;C07D413/06;C07D471/04;A61P31/18
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 馬崇德;劉玥

1.式I化合物或其可藥用鹽：

其中：

Z是O或N(R⁸)；

R¹和R²各自獨立地是

(1)H，

(2)C_1-6烷基，

(3)C_1-6鹵代烷基，

(4)被下列基團取代的C_1-6烷基：-OH、-O-C_1-6烷基、-O-C_1-6鹵代烷基、-CN，-NO₂，

-N(R^C)R^D，-C(O)N(R^C)R^D，-C(O)R^A，-CO₂R^A，-SR^A，-S(O)R^A，-SO₂R^A，

-SO₂N(R^C)R^D，-N(R^A)C(O)R^B，-N(R^A)CO₂R^B，-N(R^A)SO₂R^B，

-N(R^A)SO₂N(R^C)R^D，-OC(O)N(R^C)R^D，-N(R^A)C(O)N(R^C)R^D，或

-N(R^A)C(O)C(O)N(R^C)R^D，

(5)CycA，

(6)AryA，

(7)HetA，或

(8)被CycA、AryA或HetA取代的C_1-6烷基；

R³、R⁴、R⁵和R⁶定義如下：

(A)R³、R⁴、R⁵和R⁶各自獨立地是：

(1)H，

(2)C_1-6烷基，

(3)C_1-6鹵代烷基，

(4)被下列基團取代的C_1-6烷基：-OH、-O-C_1-6烷基、-O-C_1-6鹵代烷基、-CN，-NO₂，

N(R^C)R^D，-C(O)N(R^C)R^D，-C(O)R^A，-CO₂R^A，-SR^A-S(O)R^A，-SO₂R^A，

-SO₂N(R^C)R^D，-N(R^A)C(O)R^B，-N(R^A)CO₂R^B，-N(R^A)SO₂R^B，

-N(R^A)SO₂N(R^C)R^D，-OC(O)N(R^C)R^D，-N(R^A)C(O)N(R^C)R^D，或

-N(R^A)C(O)C(O)N(R^C)R^D，

(5)C(O)N(R^C)R^D，

(6)CycA，

(7)AryA，

(8)HetA，或

(9)被CycA、AryA或HetA取代的C_1-6烷基；或者

(B)R⁴和R⁵各自獨立地如上面部分(A)中所定義；并且R³和R⁶一起形成直接鍵，生成碳-碳雙鍵；或

(C)R⁴和R⁵與其連接的碳原子一起形成任選含有1或2個獨立地選自N、O和S的雜原子的5-7元飽和或不飽和環(huán)，其中所述環(huán)任選被1-6個各自獨立地是下列基團的取代基取代：鹵素、-C_1-6烷基、-OH、-O-C_1-6烷基、氧代基、-CN、-NO₂或-N(R^A)R^B；并且R³和R⁶都是不存在的或者各自獨立地如上面部分(A)中所定義；

R⁷是：

(1)OH，

(2)O-C_1-6烷基，

(3)O-CycA，

(4)O-C_1-6亞烷基-CycA，

(5)O-C_1-6亞烷基-AryA，

(6)O-C_1-6亞烷基-HetA，或

(7)N(R^U)R^V；

R⁸是：

(1)H，

(2)C_1-6烷基，

(3)C_1-6鹵代烷基，

(4)被下列基團取代的C_1-6烷基：-OH、-O-C_1-6烷基、-O-C_1-6鹵代烷基、-CN，-NO₂，

-N(R^C)R^D，-C(O)N(R^C)R^D，-C(O)R^A，-CO₂R^A，-SR^A，-S(O)R^A，-SO₂R^A，

-SO₂N(R^C)R^D，-N(R^A)C(O)R^B，-N(R^A)CO₂R^B，-N(R^A)SO₂R^B，

-N(R^A)SO₂N(R^C)R^D，-OC(O)N(R^C)R^D，-N(R^A)C(O)N(R^C)R^D，或

-N(R^A)C(O)C(O)N(R^C)R^D，

(5)CycA，或

(6)被CycA、AryA或HetA取代的C_1-6烷基；

n是等于0或1的整數(shù)；

每一個R^A獨立地是-H或-C_1-6烷基；

每一個R^B獨立地是-H或-C_1-6烷基；

R^C和R^D各自獨立地是-H或-C_1-6烷基；或者R^C和R^D與其連接的N原子一起形成3-8元飽和環(huán)，所述環(huán)包含(i)與其連接的N原子，(ii)至少兩個碳原子，和(iii)任選1或2個獨立地選自N、O和S的另外的雜原子；其中所述環(huán)任選被1-6個各自獨立地是下列基團的取代基取代：鹵素、-C_1-6烷基、-OH、-O-C_1-6烷基、氧代基、-CN、-NO₂或-N(R^A)R^B；

R^U和R^V各自獨立地是：

(i)H，

(ii)C_1-6烷基，

(iii)C_1-6鹵代烷基，

(iv)被下列基團取代的C_1-6烷基：-OH、-O-C_1-6烷基、-O-C_1-6鹵代烷基、-CN，-NO₂，

-N(R^C)R^D，-C(O)N(R^C)R^D，-C(O)R^A，-CO₂R^A，-SR^A，-S(O)R^A，-SO₂R^A，-SO₂N(R^C)R^D，-N(R^A)C(O)R^B，-N(R^A)CO₂R^B，-N(R^A)SO₂R^B，-N(R^A)SO₂N(R^C)R^D，-OC(O)N(R^C)R^D，-N(R^A)C(O)N(R^C)R^D，或-N(R^A)C(O)C(O)N(R^C)R^D，

(v)CycA，

(vi)HetC，或

(vii)被CycA、AryA、HetA或HetC取代的C_1-6烷基，條件是HetC中的連接到該烷基上的原子不是N原子；或

R^U和R^V與其連接的N原子一起形成3-8元飽和環(huán)，所述環(huán)含有(i)與它們連接的N原子，(ii)至少兩個碳原子，和(iii)任選1或2個獨立地選自N、O和S的另外的雜原子；其中飽和環(huán)任選與苯環(huán)稠合，并且任選稠合的飽和環(huán)：

(i)任選被1-6個各自獨立地是下列基團的取代基取代：鹵素、-C_1-6烷基、-OH、O-C_1-6烷基、氧代基、-CN、-NO₂或-N(R^A)R⁸，且

(ii)任選被1或2個各自獨立地是下列基團的取代基取代：CycA、AryA、HetA、HetC或C_1-6烷基，所述C_1-6烷基被CycA、AryA、HetA或HetC取代；

每一個CycA獨立地是C_3-8環(huán)烷基，所述C_3-8環(huán)烷基：

(i)任選被1-6個各自獨立地是下列基團的取代基取代：鹵素、-C_1-6烷基、-OH、-O-C_1-6烷基或-C_1-6鹵代烷基，且

(ii)任選被1或2個各自獨立地是下列基團的取代基取代

(1)AryB，

(2)HetB，

(3)CycB，或

(4)被CycB、AryB或HetB取代的C_1-6烷基；每一個AryA獨立地是芳基，所述芳基：

(i)任選被1-5個各自獨立地是下列基團的取代基取代：

(1)任選被下列基團取代的-C_1-6烷基：-OH、-O-C_1-6烷基、-O-C_1-6鹵代烷基、

-CN，-NO₂，-N(R^A)R^B，-C(O)N(R^A)R^B，-C(O)R^A，-CO₂R^A，-SR^A，

-S(O)R^A，-SO₂R^A，-SO₂N(R^A)R^B，-N(R^A)C(O)R^B，-N(R^A)CO₂R^B，

-N(R^A)SO₂R^B，-NCR^A)SO₂N(R^A)R^B，-OC(O)N(R^A)R^B，

-N(R^A)C(O)N(R^A)R^B，或-N(R^A)C(O)C(O)N(R^A)R^B，

(2)-O-C_1-6烷基，

(3)-C_1-6鹵代烷基，

(4)-O-C_1-6鹵代烷基，

(5)-OH，

(6)鹵素，

(7)-CN，

(8)-NO₂，

(9)N(R^A)R^B，

(10)-C(O)N(R^A)R^B，

(11)-C(O)R^A

(12)-CO₂R^A，

(13)-SR^A

(14)-S(＝O)R^A，

(15)-SO₂R^A，

(16)-SO₂N(R^A)R^B，

(17)-N(R^A)SO₂R^B，

(18)-N(R^A)SO₂N(R^A)R^B，

(19)-N(R^A)C(O)R^B，

(20)-N(R^A)C(O)-C(O)N(R^A)R^B，或

(21)-N(R^A)CO₂R^B，并且

(ii)任選被1或2個各自獨立地是下列基團的取代基取代：

(1)AryB，

(2)HetB，

(3)CycB，

(4)被CycB、AryB或HetB取代的-C_1-6烷基，

(5)-C(O)N(R^A)-CycB或

(6)-C(O)O-CycB；

每一個HetA獨立地是雜芳基，所述雜芳基：

(i)任選被1-5個各自獨立地是下列基團的取代基取代：鹵素、-C_1-6烷基、-C_1-6鹵代烷基、-O-C_1-6烷基、-O-C_1-6鹵代烷基、氧代基或-OH；并且

(ii)任選被1或2個各自獨立地是下列基團的取代基取代：AryB、HetB、CycB或-C_1-6烷基，所述-C_1-6烷基被AryB、HetB或CycB取代；

每一個AryB獨立地是苯基或萘基，其中所述苯基或萘基任選被1-5個取代基取代，所述取代基各自獨立地是上面AryA定義的部分(i)中所定義的取代基(1)-(21)中的任何一個取代基；

每一個HetB獨立地是含有1-4個獨立地選自N、O和S的雜原子的5或6元芳雜環(huán)，其中所述雜芳環(huán)任選被1-4個各自獨立地是下列基團的取代基取代：鹵素、-C_1-6烷基、-C_1-6鹵代烷基、O-C_1-6烷基、-O-C_1-6鹵代烷基或羥基；

每一個CycB獨立地是C_3-8環(huán)烷基，所述C_3-8環(huán)烷基任選被1-6個各自獨立地是下列基團的取代基取代：鹵素、-C_1-6烷基、-OH、-O-C_1-6烷基或-C_1-6鹵代烷基；

HetC是含有1-4個獨立地選自N、O和S的雜原子的4-7元飽和雜環(huán)，其中所述雜環(huán)任選被1-6個各自獨立地是下列基團的取代基取代：鹵素、-C_1-6烷基、-C_1-6鹵代烷基、-O-C_1-6烷基、-O-C_1-6鹵代烷基或氧代基；

每一個芳基獨立地是(i)苯基或(ii)9或10元二環(huán)稠合碳環(huán)系，其中至少一個環(huán)是芳族環(huán)；并且

每一個雜芳基獨立地是(i)含有1-4個獨立地選自N、O和S的雜原子的5或6元雜芳環(huán)，其中每一個N任選是氧化物形式，或(ii)含有1-4個獨立地選自N、O和S的雜原子的9或10元二環(huán)稠合環(huán)系，其中一個或兩個環(huán)含有一個或多個雜原子，至少一個環(huán)是芳環(huán)，每一個N任選呈氧化物形式，并且在非芳香環(huán)的環(huán)中的每一個S任選是S(O)或S(O)₂。