[發明專利]二苯并[a,kI]呫噸衍生物用作抗腫瘤藥物

無效

• 申請號: 02114741.8
• 申請日: 2002-01-16
• 公開（公告）號: CN1364460A
• 公開（公告）日: 2002-08-21
• 發明（設計）人: 許遵樂;譚端明;龐冀燕;蔡敏;陳家堃;汪波;劉漢標
• 申請（專利權）人: 中山大學
• 主分類號: A61K31/352
• 分類號: A61K31/352;A61P35/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，結構通式I的1-氧代-13c-烷氧基-1，13c-二氫二苯并[a，kl]呫噸及其衍生物用作抗腫瘤藥物。

背景技術

惡性腫瘤是死亡率僅次于心腦血管疾病的慢性疾病。據世界衛生組織(WHO)最近公布的統計資料顯示，全世界有癌癥患者一千四百萬人，每年新增病例900萬，死亡700萬人，占世界死亡人數的1/10。我國現有180萬癌癥患者，每年新發病150萬人，死亡120萬人，占死亡人數的18％。惡性腫瘤嚴重威脅人民的生命安全，給社會帶來巨大的經濟損失。抗腫瘤藥物擁有巨大的市場和社會效益，并在逐年擴大。僅百時美施貴寶公司的紫杉醇(Taxol)年銷售額就達16億美元。對于惡性腫瘤的治療，目前還缺乏理想的藥物。現有的抗腫瘤藥物存在療效低、毒副作用大或價格高昂等缺點。從合成化合物中篩選仍是開發抗腫瘤藥物的重要途徑之一。

結構通式為I的化合物可以通過對聯萘酚類化合物的氧化反應來制備。最早A.Rieche等人(Rieche，A.；Kirschke，K.and?Schule，M.；Liebigs?Ann.Chem.，1968，711，103)用鐵氰化鉀氧化聯萘酚(1)后用高氯酸處理，以50％的產率得到一種高氯酸鹽，然后在甲醇溶液與甲醇鈉反應得到2(通式I中R¹＝CH₃，R²＝R³＝R⁴＝R⁵＝R⁶＝R⁷H)，產率77％，總產率38.5％(見式1)。

后來H.P.Schneider等人報道(Schneider，H.P.；Streich，E.；Schurr，K.；et?al，Chem.Ber.，1984，117，2660)3，3’，6，6’-四叔丁基取代的1在堿性的甲醇溶液中可被鐵氰化鉀直接一步氧化生成四叔丁基取代的2(通式I中R¹＝CH₃，R²＝R³＝R⁵＝R⁶＝t-Bu，R⁴＝R⁷＝H)，產率也不高，只有38％(見式2)。

這類結構的化合物當時是在研究氧化反應規律過程中得到的產物，并未用于抗腫瘤的藥理試驗。

發明內容

本發明的目的是提供一種用作抗腫瘤藥物的化合物，對惡性腫瘤，特別是對肝癌有明顯的療效。

我們在進行模擬氧化酶的研究中，發現氧氣在某些銅胺絡合物的催化下，可以把1氧化成2，產率高達94％(Tan?D-M，Li?H-H，Wang?B，Liu?H-B，Xu?Z-L，Chin.J.?Chem.，2001，19：91)，溶劑甲醇參與了反應，產物中的甲氧基來自甲醇分子。當反應在其它醇中進行時，得到帶有相應烷氧基的產物，產物94～58％(見式3)。R＝CH₃，CH₂CH₃，CH₂CH₂CH₃，CH(CH₃)₂，CH₂CH(CH₃)₂，CH₂(CH₂)₂CH₃CH₂CH₂Cl，CH₂CH₂OCH₃，CH₂CH₂OCH₂CH₃et?al

從對稱取代和不對稱取代的聯萘酚出發，在不同的醇溶劑(R¹OH)中用銅胺絡合物-氧氣體系進行氧化反應，就可以得到通式I的化合物(見式4)。通式I中的R¹來自反應物之一的醇(R¹OH)。對于一些常見的低級醇，如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇等醇的反應，可以加入大量的醇進行反應，醇既作反應物又充當溶劑。當用粘度較大或者固體的醇反應時，還可以加入丙酮、二甲基甲酰胺或二甲基亞砜等極性非質子溶劑作為稀釋劑和增溶劑。