[發明專利]抗人IL－1β抗體

無效

• 申請號: 01803952.9
• 申請日: 2001-01-19
• 公開（公告）號: CN1395581A
• 公開（公告）日: 2003-02-05
• 發明（設計）人: H·格拉姆;F·E·迪帕多瓦
• 申請（專利權）人: 諾瓦提斯公司
• 主分類號: C07K16/24
• 分類號: C07K16/24;C07K16/46;C12N15/13;A61K39/395;A61P37/00;A61P43/00
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所
• 代理人: 黃革生,劉金輝

本發明涉及人白細胞介素Iβ(IL-1β)抗體并涉及這種抗體用于治療IL-1介導的疾病和病癥的用途。

白細胞介素1(IL-1)是一種由免疫系統的細胞產生的活性物質，它充當急性期炎性反應的介質。IL-1特別是IL-1β的不適當或過度產生與不同疾病和病癥如敗血癥、膿毒性或內毒素休克、變態反應、哮喘、骨丟失、局部缺血、中風、類風濕性關節炎和其它炎性病癥的病理學相關聯。抗IL-1β抗體已被建議用于治療IL-1介導的疾病和病癥；參見例如WO?95/01997和其引言中的討論。

我們現已制備了用于治療IL-1介導的疾病和病癥的改進的抗人IL-1β抗體。

本發明提供了IL-1β結合分子，它包含一個抗原結合位點，該位點含有至少一個免疫球蛋白重鏈可變結構域(V_H)，該結構域順次包含高變區CDR1、CDR2和CDR3，所述CDR1具有氨基酸序列Ser-Tyr-Trp-Ile-Gly，所述CDR2具有氨基酸序列Ile-Ile-Tyr-Pro-Ser-Asp-Ser-Asp-Thr-Arg-Tyr-Ser-Pro-Ser-Phe-Gln-Gly，而所述CDR3具有氨基酸序列Tyr-Thr-Asn-Trp-Asp-Ala-Phe-Asp-Ile；以及其直接等同物。

第一方面，本發明提供了單結構域IL-1β結合分子，它包含含有一個如上面所定義的重鏈可變結構域(V_H)的分離的免疫球蛋白重鏈。

第二方面，本發明也提供了這樣的IL-1β結合分子，其包含重(V_H)和輕鏈(V_L)兩者的可變結構域，其中所述IL-1β結合分子包含至少一個抗原結合位點，該位點包含：

a)一個免疫球蛋白重鏈可變結構域(V_H)，該結構域順次包含高變區CDRl、CDR2和CDR3，所述CDR1具有氨基酸序列Ser-Tyr-Trp-Ile-Gly，所述CDR2具有氨基酸序列Ile-Ile-Tyr-Pro-Ser-Asp-Ser-Asp-Thr-Arg-Tyr-Ser-Pro-Ser-Phe-Gln-Gly，而所述CDR3具有氨基酸序列Tyr-Thr-Asn-Trp-Asp-Ala-Phe-Asp-Ile，以及

b)一個免疫球蛋白輕鏈可變結構域(V_L)，該結構域包含具有氨基酸序列Gln-Gln-Arg-Ser-Asn-Trp-Met-Phe-Pro的CDR3’高變區；

以及它們的直接等同物。

在第二方面的具體實施方案中，本發明提供了這樣的IL-1β結合分子，其包含重鏈(V_H)和輕鏈(V_L)兩者的可變結構域，其中所述IL-1β結合分子包含至少一個抗原結合位點，該位點包含：

a)一個免疫球蛋白重鏈可變結構域(V_H)，該結構域順次包含高變區CDR1、CDR2和CDR3，所述CDR1具有氨基酸序列Ser-Tyr-Trp-Ile-Gly，所述CDR2具有氨基酸序列Ile-Ile-Tyr-Pro-Ser-Asp-Ser-Asp-Thr-Arg-Tyr-Ser-Pro-Ser-Phe-Gln-Gly，而所述CDR3具有氨基酸序列Tyr-Thr-Asn-Trp-Asp-Ala-Phe-Asp-Ile，以及

b)一個免疫球蛋白輕鏈可變結構域(V_L)，該結構域順次包含高變區CDR1’、CDR2’和CDR3’，所述CDR1’具有氨基酸序列Arg-Ala-Ser-Gln-Ser-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu?Ala，所述CDR2’具有氨基酸序列Asp-Ala-Ser-Asn-Arg-Ala-Thr，而所述CDR3’具有氨基酸序列Gln-Gln-Arg-Ser-Asn-Trp-Met-Phe-Pro；

以及它們的直接等同物。

除非另外指明，此中任何多肽鏈均被描述為具有起始于N-末端和終止于C-末端的氨基酸序列。當抗原結合位點包含V_H和V_L兩者的結構域時，這些結構域可被定位在同一多肽分子上，或優選地每一結構域可被定位在不同的鏈上，其中V_H結構域為免疫球蛋白重鏈或其片段的一部分而其中V_L為免疫球蛋白輕鏈或其片段的一部分。