[發明專利]利巴韋林脂質體制劑

無效

• 申請號: 01128247.9
• 申請日: 2001-10-08
• 公開（公告）號: CN1346633A
• 公開（公告）日: 2002-05-01
• 發明（設計）人: 鄧英杰
• 申請（專利權）人: 沈陽藥科大學
• 主分類號: A61K9/127
• 分類號: A61K9/127;A61K31/7056;A61P31/12
• 代理公司: 沈陽杰克專利事務所
• 代理人: 李宇彤

技術領域：

本發明涉及醫藥技術領域，確切地說它是一種利巴韋林脂質體制劑。

技術背景：

本發明為抗病毒藥物利巴韋林(三氮唑核苷、病毒唑)的脂質體新劑型，包括注射給藥、口服、氣霧、噴霧、眼用和外用等所有利巴韋林脂質體劑型。該課題為國家八五重點科技攻關課題85-922-03-12《脂質體制劑的研究》的成果轉化。

脂質體是藥劑學第四代給藥系統——靶向給藥系統的新劑型。一般認為普通的針劑、片劑為第一代給藥系統；緩釋制劑為第二代給藥系統；控釋制劑為第三代給藥系統；靶向制劑是第四代給藥系統。脂質體是目前靶向給藥系統最成熟、最有代表性的新劑型。由于病毒是在細胞內復制和繁殖的，現有抗病毒藥物制劑都不能有效地將抗病毒藥物帶入感染病毒的細胞中，在細胞內達到殺死病毒的濃度，如果增大給藥劑量對人體的毒性也增大?，F有抗病毒藥物制劑的生物利用度很低。脂質體劑型在抗病毒藥物、抗寄生蟲藥物、抗癌藥物、生物工程藥物等許多方面都顯示了它比普通劑型提高藥效、降低毒性等許多優點。這主要是由于脂質體是人工細胞，可以通過脂質體與細胞的相互作用，將包封的藥物直接帶入細胞和患病部位，延長藥物體內半衰期，顯著地提高藥的治療指數和大幅度降低藥物的毒性、增加藥物穩定性等，具有普通劑型不可比擬的優越性。這種給藥系統是藥劑學目前最新、最有前途的給藥系統。脂質體新劑型的研究是藥劑學領域的前沿課題，過去國內外對脂質體的研究主要集中將脂質體作為抗癌藥物和抗菌藥物的載體，國外研制了阿霉素脂質體和阿米卡星脂質體，并獲得FDA批準成為新藥已大量應用于臨床。但是國內外目前還未見將脂質體作為抗病毒藥物利巴韋林的載體，采用可以工業化大生產的制備工藝，研制成利巴韋林質體的各種新劑型的文獻報道。

病毒性疾病是嚴重危害人類生命和健康的一大類常見病、多發病和傳染病，病毒性疾病對人類的危害正在日趨嚴重。尤其是近年發病率都在逐年增高。因此，抗病毒藥物及制劑的研究越來越引起人們的重視。流行性感冒是全球發病率最高的疾病。每年各國因流感造成的經濟損失高達幾百億美元，造成數百人的死亡。流感還能引起病毒性肺炎等多種疾病。迄今為止還沒有治療流感病毒的特效藥。病毒性肝炎、流行性乙性腦炎和出血熱等病毒性疾病也給人們帶來了極大的災難。三氮唑核苷脂質體正是降服這些危害極大的病毒性疾病的新藥。

雖然幾十年研究過的抗病毒藥劑很多，但目前臨床上效果好又安全，而且藥物生物利用度高的抗病毒制劑卻為數不多，其主要原因是由病毒利用宿主細胞復制。目前臨床上應用的抗病毒制劑，常常不能有效地將抗病毒藥物帶入感染病毒的細胞中，在細胞內達到殺死病毒的濃度，如果增大給藥劑量對人體的毒性也增大。將抗病毒藥物制成脂質體劑型，脂質體是一種人工細胞，它可以與人體細胞發生吸附、融合、脂交換和被細胞內吞等相互作用，將脂質體劑型中的抗病毒藥物帶入細胞內殺死病毒，脂質體劑型使抗病毒藥物具有細胞靶向性，從而顯著地提高療效，降低毒性，提高藥物的生物利用度，達到高效、低毒、安全的治療效果。

發明內容：

本發明是抗病毒藥三氮唑核苷的高效、低毒、安全、穩定、質量可控、服用方便的脂質體新劑型——利巴韋林脂質體制劑，是由國家八五重點科技攻關課題《脂質體制劑的研究》所研制開發的高科技成果。它屬于目前藥劑學最先進的第四代給藥系統——靶向給藥系統的新劑型。它是將脂質體做為抗病毒藥物利巴韋林的載體，制成各種劑型用做治療病毒性疾病。所述的劑型為：脂質體口服液、口服乳劑、氣霧劑、噴霧劑、前體脂質體固體制劑。前體脂質體固體制劑為膠囊劑、片劑和顆粒劑。利巴韋林脂質體固體制劑的制備方法其特征是將利巴韋林溶解在磷酸鹽緩沖溶液中，勻速加入磷脂和膽固醇及維生素E的均勻混合物，58℃～62℃保溫半小時，形成乳白色脂質體微囊泡的均勻乳狀液。利巴韋林脂質體固體制劑的制備方法，其特征是將脂質膜材均勻混合后包裹藥物制成前體脂質體固體顆粒再制成各種固體制劑，加入水后可形成脂質體。

本項目的藥效學試驗是在中國醫學科學院醫藥生物技術研究所完成，是在抗病毒藥效學和藥理學方面國內外著名的陳鴻姍教授主持下進行的。實驗證明三氮唑核苷脂質體比普通三氮唑核苷口服液和注射液提高藥效顯著：使用三氮唑核苷脂質體給藥可使流感病毒感染致肺炎小鼠死亡率比使用市售劑型降低50％；三批實驗平均半數有效量(ED₅₀)降低47.42％；以治療指數為指標效果提高3.99倍。說明脂質體劑型比普通劑型提高藥效顯著。