[發(fā)明專利]一種高碳糖的合成方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 01105412.3
• 申請日: 2001-02-23
• 公開（公告）號: CN1309129A
• 公開（公告）日: 2001-08-22
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 吳毓林;李連生
• 申請（專利權(quán)）人: 中國科學(xué)院上海有機化學(xué)研究所
• 主分類號: C07H3/02
• 分類號: C07H3/02
• 代理公司: 上海華東專利事務(wù)所
• 代理人: 鄔震中

本發(fā)明涉及一種高碳糖類化合物全合成。它可以通過末端炔基化合物經(jīng)兩步反應(yīng)高產(chǎn)率制得α-羰基酸酯類化合物，再經(jīng)脫保護基并環(huán)化，或?qū)h(huán)化產(chǎn)物乙?；D(zhuǎn)化為乙?；a(chǎn)物。

高碳糖習(xí)慣上指在鏈上含有六個以上碳原子的單糖，許多高碳糖存在于自然界中，高碳糖類化合物具有眾多的生理活性，它們中的許多化合物在生命系統(tǒng)中扮演著重要的角色。例如八碳糖KDO(Monosaccharide-3-deoxy-D-manno-2-octulosonic?acid)是所有陰性GRam細菌外膜脂多糖層的基本組成部分(Adv.Carbohydr.Chem.Biochem.,1981,38,323-388.)，在高等植物的表皮細胞壁上也找到了KDO，但是確從未在陽性的Gram細菌中檢測到。陽性的Gram細菌對多種抗菌素很敏感，而陰性的細菌卻是難以戰(zhàn)勝的，實驗說明，KDO的參與作用似乎是陰性Gram細菌生長的關(guān)鍵步驟，因此KDO是設(shè)計酶細胞壁模擬物的抑制劑的一個主要目標。我們都知道由流感病毒引起的流感在世界范圍內(nèi)引起極高的發(fā)病率和死亡率，特別是對老年人和呼吸道疾病患者構(gòu)成極大威脅，同時造成了沉重的社會經(jīng)濟和醫(yī)療負擔，據(jù)估計僅在美國每年就有120億美元用于流感的預(yù)防和治療(Drug?Discovery?Today,1998,3,448-456；Scientific?American,1999,57-69)。研究證明流感病毒的感染、復(fù)制循環(huán)首先是由血球凝集素(HA)對存在于細胞表面的Neu5Ac進行識別和粘附，然后由唾液酸苷酶(NA)催化斷裂唾液酸糖苷鍵釋放出新復(fù)制的病毒，進而感染新的細胞。那么唾液酸就成為流感病毒唾液酸苷酶的潛在抑制劑。1993年澳大利亞化學(xué)家Itzstein報道了唾液酸類似物Zanamivir能夠有效地抑制流感病毒唾液酸苷酶，并且Zanamivir是目前報道的對流感病毒唾液酸苷酶最有效的抑制劑(Nature,1993,363,418-423)，該化合物在1999年8月被美國FDA批準為治療流感的新藥，但Zanamivir是以極其昂貴的唾液酸為原料合成而得。所以，人們期望經(jīng)濟的高碳糖類化合物的合成方法，以造福人類。

本發(fā)明的目的是提供制備上述高碳糖化合物的方法。發(fā)明人在多年高碳糖合成研究以及炔丙基化反應(yīng)研究的基礎(chǔ)上，設(shè)計和發(fā)明了這一新的合成方法。本方法可用于高碳糖一類化合物的合成，將會有很高的經(jīng)濟價值。

本方明方法合成的高碳糖化合物分子式為：其中：m=0、1、2；^*=R或S構(gòu)型；Y=OH或OCOCH₃；W=H、OCOCH₃或CH₃；Q=H或CH₃。上述高碳糖化合物分子式也可以是：

本方明的方法，結(jié)合發(fā)明人在炔丙基溴對醛的高立體選擇性加成方面的研究(W.-L.Wu,Z.-J.Yao,Y.-L.Li,J.-C.Li,Y.Xia,Y.-L.Wu,J.Org.Chem.1995,60,3257.)，即以鋅粉催化的炔丙基溴對醛的加成來高立體選擇性地得到赤式加成產(chǎn)物，再將生成的末端炔基化合物進行鹵代反應(yīng)、氧化反應(yīng)兩步轉(zhuǎn)化制得α-羰基酸酯，隨后進行酸性條件下的脫保護基關(guān)環(huán)反應(yīng)完成全合成。采用這一合成方法，以不同的糖為手性源就可以方便地合成包括KDO在內(nèi)的一系列高碳糖及其類似物。合成的策略以KDO為例如下圖所示：

????????????????????反合成分析

本方明的方法以KDO的合成為例(如下圖所示)，可從廉價的葡萄糖酸內(nèi)酯出發(fā)，經(jīng)丙酮叉保護、鋁鋰氫還原和高碘酸鈉斷裂三步反應(yīng)高產(chǎn)率地得到手性醛化合物。該化合物在活化鋅粉的作用下與炔丙基溴反應(yīng)，得到幾乎單一的赤式產(chǎn)物(W.-L.Wu,Y.-L.Wu,J.Chem.Soc.Chem.Comm.1993,821)。隨后采用吳毓林等發(fā)明的一種α-羰基酸酯類化合物及其制備方法，將上述赤式產(chǎn)物進行溴代和氧化就可以高產(chǎn)率地合成α-羥基酸酯。α-羥基酸酯是合成KDO前體化合物，在酸性條件下，脫去所有的保護基并進行環(huán)化即可以得到KDO本身，為了便于結(jié)構(gòu)鑒定，可將其轉(zhuǎn)化為乙酰化產(chǎn)物。

?????????????高碳糖KDO的合成路線