[發明專利]超細微粒和納米顆粒的保護性制備方法

無效

• 申請號: 00812793.X
• 申請日: 2000-07-10
• 公開（公告）號: CN1373657A
• 公開（公告）日: 2002-10-09
• 發明（設計）人: R·H·米勒;K·克勞斯;K·梅德
• 申請（專利權）人: 法馬索爾股份有限公司
• 主分類號: A61K9/14
• 分類號: A61K9/14;A61K9/51
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 盧新華,鐘守期

本發明涉及超細微粒和納米顆粒及其無水或有極少水和/或無增塑劑和/或降低溫度負荷條件下的保護性制備方法。

發明背景

按照組分可將微粒和納米顆粒分為三大類，顆粒由以下組分構成：

I.純藥物，

II.純基體物料(例如聚合物、天然大分子、脂類)，

III.荷載活性成分的基體物料。

粒徑10μm以上的顆粒可很容易地用常規粉碎技術如用研杵研磨，有時用氮冷卻獲得。而制備小于10～20μm的超細顆粒，尤其是小于1μm的納米顆粒，特別是100nm的納米顆粒，則比較難。

氣噴粉碎產生的顆粒分布體直徑高達25μm(Peters，K.，靜脈輸注難溶藥物的納米懸浮劑-消毒滅菌和長期儲存期間的穩定性，22^ndInt.Symp.CRS，1995年，2212)；此外，熱負荷和與氧接觸會破壞敏感的活性成分的化學穩定性。

在水中實施濕式粉碎方法(List，P.H.，《藥劑學(Arzneiformenlahre)》，第3版，1982年，WVG，斯圖加特)通過適當冷卻盡管可降低熱負荷，但是這種方法卻不適合容易水解的活性成分。

另一種制備方法是顆粒沉淀法，例如制備藥物納米顆粒的沉淀法(所謂水溶膠)(Sucker，H.，水溶膠-胃腸外用難水溶活性成分的另一產品，見：Muller，R.H.，Hildebrand，G.E.，(編著)，制藥工藝技術：現代藥劑(Pharmazeutische?Technlogie：ModerneArzneiformen)，第2版，1998，WVG，斯圖加特)。其缺點是一般必須添加有機溶劑(產物中有有機溶劑殘留)。另外一個問題是藥物必須是至少在一種溶劑中可溶的。同時這種溶劑又必須是與一種非溶劑可混的，以便按照Ostwald-Mier法通過將這種溶劑加于這種非溶劑而使這種顆粒以細分散體的形式沉淀出來。所產顆粒還必須在沉淀過程中防止因穩定性表面活性劑混合物的技術性選擇而變大，并且為了長期儲存必須是穩定化的。

制備微粒和納米顆粒的其它方法例如有噴霧干燥法(Wagenaar，B.W.，Muller，B.W.，吡氧噻嗪從噴霧干燥生物降解微球中的釋放，Biomaterials?1994，15，49-53)、溶劑蒸發法(Nihant，N.，等雙乳化/蒸發技術制備的聚交酯微粒。I.初級乳化穩定性的作用，Pharm.Res.，1994，11，1479-1484)、溶劑沉積和相分離(Speiser，P.P.，納米顆粒，見：Muller，P.H.，Hildebrand，G.E.，(編著)，制藥工藝技術：現代藥劑，第2版，1998，WVG，斯圖加特，339-357)。不過這些方法一般都有有機溶劑，此外，與水接觸是不可避免的(Fahr，A.，Kissel，T.，微粒與埋入物：胃腸外用藥品劑型，見：Muller，R.H.，Hildebrand，G.E.，(編著)，制藥工藝技術：現代藥劑，第2版，1998，WVG，斯圖加特，243-259)。

于是高壓均化被用作通過顆粒粉碎避免有毒有機溶劑來制備微粒和納米顆粒的另一種取代方法。待粉碎的聚合物(Muller，B.W.，假膠乳與微粒或納米顆粒及含這些物質的藥品制劑的制備方法，EP?0?605933?B1，1998)或藥物(Liversidge，G.G.，表面改良的藥物納米顆粒，USA-A-5?145?684，1991；Haynes，D.H.，磷脂包衣的微晶：水不溶藥物的可注射配方，US-A-5?091?187，1992；Westesen，K.，固體脂類顆粒、生物活性劑顆粒及其生產和使用方法，國際專利申請WO94/20072，1994)在水中分散，然后使這種懸浮液通過高壓均化器。其缺點是所有制備方法都使待粉碎的顆粒暴露于水中，尤其要說明的是，若是聚合物的話還必須提高溫度負荷，添加一種毒理學上不受歡迎的增塑劑，例如若是乙基纖維素的話則要添加0.3％～10％的增塑劑(Muller，B.W.，假膠乳與微粒或納米顆粒及含這些物質的藥品制劑的制備方法，EP?0?605?933?B1，1998)。藥物也會熔化(Westesen，K.，固體脂類顆粒、生物活性劑顆粒及其生產和使用方法，國際專利申請WO94/20072，1994)，這種藥物除了化學穩定性受損外，還有均化后不再結晶的傾向(Siekmann，B.，Westesen，K.，輔酶Q10納米顆粒的制備及其水分散的理化特性，Pharm.Res.，1995，12，201-208)。

因此普遍需要一種根據待均化物料特性設計的保護性粉碎方法：