[發明專利]藥用曲馬朵鹽

無效

• 申請號: 00812159.1
• 申請日: 2000-08-03
• 公開（公告）號: CN1371277A
• 公開（公告）日: 2002-09-25
• 發明（設計）人: H·庫格爾曼
• 申請（專利權）人: 格呂倫塔爾有限公司
• 主分類號: A61K31/135
• 分類號: A61K31/135
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 溫宏艷,譚明勝

本發明涉及活性物質曲馬朵和至少一種糖代用品的藥用鹽、含有這些鹽的藥物、這些鹽在制備藥物中的應用，并且涉及含有這些鹽的給藥形式。

鹽酸曲馬朵-(1RS，2RS)-2-[(二甲基氨基)甲基]-1-(3-甲氧基苯基)-環己醇鹽酸鹽—適合用來控制強烈的和中等強度的疼痛，并且可以治療尿失禁。US-PS-3,652,589和WO98/46216公開了活性物質曲馬朵與無機酸(如硫酸、硝酸或磷酸)和有機酸(如苯甲酸、水楊酸或鄰苯二甲酸)的其它鹽在制備控制疼痛或治療尿失禁的藥物中的應用。

盡管該鹽在疼痛控制中功效優異，但活性物質曲馬朵及其速溶鹽的非常苦的味道使患者無法遵從劑量指導，并且無法接受那些在他們攝取后就立刻釋放出這種活性物質的藥物。包衣和復合方法，如薄膜包衣的應用，可以改善味道，但卻妨礙了該活性物質由藥物形式中即時釋放。

由于鹽酸曲馬朵的水溶性非常好，所以緩釋藥物形式的制備也非常困難，并且導致需要昂貴的阻滯加工，例如緩釋包衣的應用或把該活性物質包埋在緩釋骨架中。

所以，本發明的目的是提供活性物質曲馬朵的藥用化合物，其沒有曲馬朵的苦味，并且與常規、廣泛使用的鹽(即鹽酸曲馬朵)相比可以更加有效地緩釋曲馬朵。

按照本發明，該目的是通過活性物質曲馬朵和至少一種糖代用品的藥用鹽的制備來達到。

這些鹽在水和/或含水流體中的溶解度優選≤100mg/ml，特別優選≤30mg/ml且非常特別優選≤10mg/ml。

適用的糖代用品是任何酸性糖代用品，其通過產生一種帶有至少一個負電荷的形式，能夠與活性物質曲馬朵形成鹽。該糖代用品優選糖精、環己基氨基磺酸鹽(酯)、乙酰舒泛或這些糖代用品的至少兩種的混合物。

為了制備本發明的藥用鹽，使曲馬朵和/或至少一種非常易溶于水的曲馬朵鹽與至少一種糖代用品的至少一種游離酸和/或至少一種水溶性鹽反應。所述的曲馬朵的鹽優選與糖代用品的水溶性鹽在中性pH的含水介質內反應。優選用鹽酸曲馬朵作為所述的曲馬朵的鹽。所用的糖代用品的鹽優選是糖精和/或環已基氨基磺酸鹽和/或乙酰舒泛的鈉、鉀、鈣或銨鹽；和/或所用糖代用品的游離酸優選是糖精/環己基氨基磺酸鹽和/或乙酰舒泛的游離酸。如果曲馬朵自身與糖代用品的游離酸反應，他們是在有機溶劑中反應，優選在鏈烷醇中反應，并且特別優選在乙醇中反應。

本發明還提供藥物，其中含有至少一種作為藥物活性物質的本發明的曲馬朵鹽以及任選的其它活性物質和/或輔助物質。所述的藥物適合用來控制/治療疼痛、尿失禁、咳嗽、炎癥和變應性反應、抑郁、藥物和/或酒精濫用、胃炎、腹瀉、心血管疾病、呼吸疾病、精神病和/或癲癇。

本發明還提供至少一種本發明的曲馬朵鹽在制備用于控制/治療疼痛、尿失禁、咳嗽、炎癥和變應性反應、抑郁、藥物和/或酒精濫用、胃炎、腹瀉、心血管疾病、呼吸疾病、精神病和/或癲癇的藥物中的應用。

施用給患者的活性物質的量根據患者的體重、給藥類型、適應癥和疾病的嚴重程度而變化。通常，至少一種本發明的曲馬朵鹽是以其中活性物質曲馬朵的含量相當于1-600mg/天的量給藥。

本發明還提供含有至少一種本發明的曲馬朵鹽的給藥形式。

曲馬朵和糖代用品在本發明的藥物形式或給藥形式中的量的選擇應使活性物質曲馬朵的苦味被糖代用品的味道彌補。本發明的給藥形式優選含有等摩爾量的糖代用品和曲馬朵，即兩種成分事實上完全為鹽形式。根據所用糖代用品的甜度和/或對曲馬朵的預期釋放輪廓(profile)，本發明的給藥形式也可以含有不同摩爾量的曲馬朵和糖代用品。

本發明的給藥形式可以是固體、半固體或液體，優選口服藥物制劑，其除了含有活性物質曲馬朵與至少一種糖代用品的鹽以外，可以任選地含有其它活性物質和常規輔助物質和添加劑。

本發明的固體給藥形式優選是多粒子制劑，特別優選是顆粒、微粒、微片或小丸劑的形式且填充或不填充在膠囊中，或者片劑的形式，優選快速崩解片或泡騰片，所述的片劑優選是由小丸劑壓制或通過熱熔擠出法制成。

如果本發明的固體給藥形式用來經腸道釋放活性物質，它們必須具有至少一個抵抗胃液的包衣，其溶解為pH依賴性的。由于這種包衣，該形式在通過胃時不溶解而只在腸道內釋放出活性物質。

本發明的給藥形式還優選配制為凝膠、口香糖、果汁，特別優選含油或含水果汁；或噴霧劑，特別優選舌下噴霧劑。

本發明的給藥形式的一個經胃釋放曲馬朵的優選實施方式是由例如含油或含水果汁組成，其不延遲釋放活性物質。