[發明專利]假單胞菌素N－酰基側鏈類似物

無效

• 申請號: 00810291.0
• 申請日: 2000-06-08
• 公開（公告）號: CN1360593A
• 公開（公告）日: 2002-07-24
• 發明（設計）人: M·D·貝爾沃;S·H·陳;C·W·德克;S·L·赫爾曼;J·A·亞米森;L·E·帕特森;M·J·羅德里格茨;X·D·孫;W·W·圖爾納;V·瓦蘇德范;M·J·茨維菲爾
• 申請（專利權）人: 伊萊利利公司
• 主分類號: C07K7/06
• 分類號: C07K7/06
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 溫宏艷,姜建成

???????????????????發明領域

本發明涉及假單胞菌素(pseudomycin)化合物，尤其是具有新N-酰基側鏈的半合成的假單胞菌素化合物。

???????????????????發明背景

假單胞菌素是從丁香假單胞菌(Pseudomonas?syringae，與植物有關的細菌)的液體培養物中分離的天然產物，并且已顯示具有抗真菌活性。(例如參見，Harrison，L.等，“假單孢菌素，一族得自丁香假單胞菌的具有廣譜抗真菌活性的新肽”??J.Gen.Microbiology，137(12)，2857-65(1991)以及美國專利US5,576,298和5,837,685)。與前面所述得自丁香假單胞菌的抗霉菌劑(例如丁香霉素、丁香假單胞菌毒素和丁香假單胞菌抑制素)不同，假單胞菌素A-C含有羥基天冬氨酸、天冬氨酸、絲氨酸、脫氫氨基丁酸、賴氨酸和二氨基丁酸。假單胞菌素A、A’、B、B’、C、C’的肽部分相應于具有末端羧基的L-Ser-D-Dab-L-Asp-L-Lys-L-Dab-L-aThr-Z-Dhb-L-Asp(3-OH)-L-Thr(4-Cl)，該羧基在N-末端Ser的OH上將大環閉合。這些類似物是通過N-酰基側鏈加以區別的，即假單胞菌素A是被3，4-二羥基十四烷酰基N-酰化的，假單胞菌素A’是被3，4-二羥基十五烷酰基N-酰化的，假單胞菌素B是被3-羥基十四烷酰基N-酰化的，假單胞菌素B’是被3-羥基十二烷酰基N-酰化的，假單胞菌素C是被3，4-二羥基十六烷酰基N-酰化的，以及假單胞菌素C’是被3-羥基十六烷酰基N-酰化的。(例如參見Ballio，A.，等人，“得自丁香假單胞菌的生物活性脂縮肽：假單孢菌素，”FEBS?Letters，355(1)，96-100，(1994)和Coiro，V.M.，等人，“使用得自NMR數據的幾何位距和分子動力學通過計算機模擬確定的丁香假單胞菌MSU?16H植物毒性脂縮肽假霉素A的溶液構象，”Eur.J.Biochem.，257(2)，449-456(1998))。

已知假單胞菌素具有一定的生物副作用。例如，當假單胞菌素經靜脈內給藥時，已觀察到靜脈內皮破壞、組織破壞、發炎和宿主組織的局部毒性。因此，需要從這類化合物中鑒別出對治療真菌感染有用而沒有目前觀察到的副作用的化合物。

發明簡述

本發明提供了用作抗真菌劑或者用于抗真菌劑設計的下面結構式所表示的假單胞菌素化合物、其可藥用的鹽及其溶劑化物，其中R是其中

R^a和R^a′獨立地是氫或甲基，或者R^a或R^a′是烷基氨基，與R^b或R^b′一起形成6-元環烷基環、6-元芳族環或雙鍵，或者與R^c一起形成6-元芳族環；

R^b和R^b′獨立地是氫、鹵素或甲基，或者R^b或R^b′是氨基、烷基氨基、α-乙酰乙酸酯、甲氧基或羥基，條件是：當R^a、R^b、R^d、R^e為氫、R^c為氫且R^f為正己基、正辛基或正癸基，或者R^a、R^b、R^d、R^e為氫、R^c為羥基且R^f為正辛基、正壬基或正癸基時，R^b’不是羥基；

R^c是氫、羥基、C₁-C₄烷氧基、羥基烷氧基、或者與R^e一起形成6-元芳族環或C₅-C₆環烷基環；

R^e是氫，或者與R^f一起形成6-元芳族環、C₅-C₁₄烷氧基取代的6-元芳族環、或者C₅-C₁₄烷基取代的6-元芳族環，和

R^f是C₈-C₁₈烷基，或C₅-C₁₁烷氧基；或R是其中