[發明專利]噻唑烷二酮衍生物及其作為抗糖尿病藥的用途

無效

• 申請號: 00809057.2
• 申請日: 2000-04-19
• 公開（公告）號: CN1355801A
• 公開（公告）日: 2002-06-26
• 發明（設計）人: P·D·J·布拉克勒;R·G·賈爾斯;M·J·扎塞
• 申請（專利權）人: 史密絲克萊恩比徹姆有限公司
• 主分類號: C07D417/12
• 分類號: C07D417/12;A61K31/427;A61P3/10
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 羅才希

本發明涉及新藥、該藥物的制備方法以及該藥物在醫學上的應用。

國際專利申請公布號WO94/05659公開某些具有降低血糖和促血清脂質減少活性的噻唑烷二酮衍生物，包括5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮馬來酸鹽(以下還稱之為“化合物(I)”)。

國際專利申請公布號WO99/31093、WO99/31094和WO99/31095各自公開化合物(I)的不同的水合物。

現已發現化合物(I)存在新的多晶型物，其特別適于大量制備和處理。該新的多晶型物可通過特別適于大規模生產的有效、經濟和可重現的方法制備。

該新的多晶型物還具有有用的藥物性質，并特別適用于治療和/或預防糖尿病、與糖尿病相關的癥狀及其某些并發癥。

因此，本發明提供5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮馬來酸鹽的多晶型物，其特征在于具有如下的性質：

(i)紅外光譜含有位于1360、1326、1241、714和669cm^-1的峰；和/或

(ii)拉曼光譜含有位于1581、768、670、271和226cm^-1的峰；和/或

(iii)固態核磁共振光譜含有的峰的化學位移基本同表I中所示；和/或

(iv)X-射線粉末衍射(XRPD)圖含有的峰基本同表II中所示。

在一個優選的方面，多晶型物提供基本與圖I一致的紅外光譜。

在一個優選的方面，多晶型物提供基本與圖II一致的拉曼光譜。

在一個優選的方面，多晶型物提供基本與圖III一致的固態核磁共振光譜。

在一個優選的方面，多晶型物提供基本與圖IV一致的X-射線粉末衍射(XRPD)圖。

本發明包括以純品的形式分離的多晶型物或者與其它物質混合時的多晶型物，如化合物I或任何其它物質的已知形式。

因此，一方面，本發明提供分離形式的多晶型物。

另一方面，提供純品形式的多晶型物。

在又一個方面，提供結晶形式的多晶型物。

本發明還提供制備該多晶型物的方法，其特征在于將化合物(I)的在含有最多可至約2.5％w/v水分的乙醇水溶液，優選含有最多可至約2.5％w/v水分如2.5％w/v的水的變性酒精水溶液，在35-60℃范圍的溫度內，如40-50℃，例如45℃下，適當加熱一段時間，如65小時，然后從該變性酒精中回收多晶型物。任選將該反應混合液用該多晶型物接種。

在本發明的另一方法中，將化合物(I)與變性酒精混合，加熱至一升高的溫度，優選在35-60℃的范圍內，如40-50℃，例如45-47℃一段時間，如65小時，然后從該溶劑中回收多晶型物。任選將該反應混合液用該多晶型物接種。

在本發明的另一方法中，在55℃下，將化合物(I)的在含有最多可至2.5％w/v水分，例如0.8-2.5％w/v水的變性酒精中的溶液，用該多晶型物接種，然后冷卻至20℃-25℃范圍內的溫度下，得到該多晶型物。然后從變性酒精中回收多晶型物。

化合物(I)的變性酒精溶液可方便地通過在升高溫度，如60℃下，將化合物(I)溶于需要量的變性酒精中制備。在本發明中，也可采用以上提到的WO99/31093中公開的含有最高可至25％w/w水合物的化合物(I)，有效地進行該后一方法。

可通過過濾、然后干燥，優選在升高溫度(如45℃)下，從反應溶劑(如變性酒精)中方便地回收多晶型物。

另一方面，本發明還提供用本發明的多晶型物制備化合物(I)(為方便也稱為“原多晶型物”)的方法，該方法包括先在一升高的溫度下，適于在60-75℃的溫度范圍內，如在68℃下，制備多晶型物在無水乙醇和甲醇(100∶1v/v)混合液中的溶液，然后將該溶液冷卻至室溫，如20-25℃，然后使原多晶型物結晶。

在該制備原多晶型物的方法的優選方式中，通常一旦多晶型物完全溶解，即將多晶型物的無水乙醇/甲醇混合液中的溶液過濾，將得到的溶液再加熱至一升高的溫度(如65℃)，再將該溶液冷卻至室溫，如20-25℃。

在以上提到的原多晶型物的制備方法中，可用原多晶型物，將該溶液接種，但該步驟不是必需的。

化合物(I)可根據已知方法，如WO94/05659中公開的方法制備。將WO94/05659的公開內容結合到本發明中作為參考。