[發明專利]苯衍生物、其制備方法以及含有它們的藥用組合物

無效

• 申請號: 00808821.7
• 申請日: 2000-06-08
• 公開（公告）號: CN1355782A
• 公開（公告）日: 2002-06-26
• 發明（設計）人: R·博伊格格賴恩;B·布里;M·布里;P·卡塞拉斯;J·M·赫爾伯特;P·萊爾;D·尼薩托;R·保羅;J·C·維爾尼雷斯
• 申請（專利權）人: 圣諾菲－合成實驗室公司
• 主分類號: C07C211/35
• 分類號: C07C211/35;A61K31/135;A61P37/00;A61P35/00;A61P9/00
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 馬崇德,姜建成

本發明涉及含有烷基和環烷基取代的氨基官能團的苯衍生物，特別是與σ受體，尤其是與周圍神經系統的σ受體相結合的苯衍生物；本發明還涉及這些化合物的制備方法及其在藥用組合物中的用途，特別是作為免疫抑制劑。

借助于幾個配體已證實了σ受體。首先可以提到的是鴉片制劑化合物，即6，7-苯并嗎吩烷或SKF-10，047，更具體地說是手性化合物(+)SKF-10，047(W.R.Martin等，J.Pharmacol.Exp.Ther.1976，197，517-532；B.R.Martin等，J.Pharmacol.Exp.Ther.1984，231，539-544)。這些化合物中，最常用的是(+)N-烯丙基去甲美他佐辛或(+)NANM和(+)噴他佐辛。一種精神安定劑，氟哌啶醇，也是σ受體的配體，它是(+)3-(3-羥苯基)-1-丙基哌啶或(+)3-PPP(B.L.Largent等，Proc.Nat.Acad.Sci.USA?1984，81，4983-4987)。

US?4709094描述了胍衍生物，它們作為σ受體的特異性配體具有高度活性，并且尤其可以提到的是二-(O-甲苯基)胍，或DTG。按照E.Weber等，Proc.Nat.Acad.Sci.USA?1986，83，8784-8788用DTG標記這些受體以及按照B.L.Largent等，J.Pharmacol.Exp.Ther.USA?1986，238，739-748用配體(+)SKF-10，047和(+)3-PPP標記這些受體，通過放射自顯影法已對大腦中的σ受體的解剖學分布進行了研究。放射自顯影法研究可以清楚地鑒定大腦中的σ受體并將其與其它鴉片受體以及與苯環利定受體區分開。σ受體尤其是富含于中心神經系統中并集中在大腦干、邊緣系統和涉及調節情緒的區域中。還在各種周圍組織中發現了σ受體。將至少兩種σ受體區分開：σ-1受體和σ-2受體。(+)SKF-10，047類型的配體選擇性地與σ-1受體結合，而其它配體如DTG、氟哌啶醇或(+)3-PPP顯示與σ-1受體和σ-2受體同時有較大的親和力。

EP?461986描述了下式的化合物：它們選擇性地與這些σ受體結合并具有免疫抑制活性。

在這一系列化合物中，特別地研究了下式化合物，(Z)-[3-(3-氯-4-環己基苯基)烯丙基]環己基乙胺鹽酸鹽：

例如可以參見Biological?Chemistry?1997，272(43)，27107-27115；Immunopharmacology?and?Immunotoxycology?1996，18(2)，179-191。然而，式(A)的化合物具有特異性能，這可能被認為是一缺陷。這涉及在代謝過程中出現的性能：對已知為CYP?2D6的細胞色素的依賴性。

在1957年，第一次設想遺傳差異可以歸因于對醫藥產品響應的變異。氧化代謝顯示出了個體和種族之間的很大差異。在以后15年進行的研究顯示，多基因細胞色素P450(CYP)家族的功能表達的變異造成了這些差異。其中已在人體中鑒定出的僅僅幾個同種型細胞色素P450具有氧化代謝藥品的作用。可以參見Xenobiotica，1986，16，367-378。時至今日，在它們的臨床重要性的基礎上已鑒定出CYP1A2、CYP?2A6、CYP?2C9、CYP?2D6、CYP?2C19、CYP?2E1和CYP?3A4。目前，估計CYP?3A4、CYP?2D6和CYP?2C9本身(并且不同程度地)歸因于90％的藥品的氧化代謝作用。盡管這些同種型的功能表達經過調節并受大量環境和生理要素的影響，但是這些遺傳因子具有最顯著的影響，它強調通過多形性在氧化藥品中所起的重要作用。已對一定數量的這些多形性進行了研究(特別是對CYP?2C19和CYP?2D6)。更具體地說，已證實了CYP?2D6的多形性在異喹胍的4-羥基化作用中的臨床重要性(Clin.pharmacol.Ther.1991，50，233-238)。CYP?2D6的遺傳多形性可歸因于30多種重要醫藥產品的成問題的代謝并影響高達10％的高加索人(代謝慢的人)。現已顯示，這種同種型控制了藥品如抗心律失常藥、β-阻滯劑、抗高血壓藥、抗心絞痛藥、精神安定劑和抗抑制藥的生物轉化。除了少數之外，這些藥品都用于長期治療的精神病藥和心血管藥。

藥動力學結果尤其具有定量順序：緩慢代謝的個體其無變化產品的水平高于其它的。這些定量上的差異對治療指數小的分子具有相當大的臨床影響。