[發明專利]具有麻醉劑活性的3α－羥基－3β－甲氧基甲基－21－雜環取代的類固醇

無效

• 申請號: 00808360.6
• 申請日: 2000-04-28
• 公開（公告）號: CN1360591A
• 公開（公告）日: 2002-07-24
• 發明（設計）人: D·J·霍根坎普
• 申請（專利權）人: 皮杜制藥有限公司
• 主分類號: C07J43/00
• 分類號: C07J43/00;A61K31/58
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所
• 代理人: 李華英

??????????????????????發明背景

發明領域

本發明涉及醫藥化學領域以及用于調節腦興奮性的新穎的類固醇衍生物和方法。更具體地說，本發明涉及3α-羥基-3β-甲氧基甲基-21-取代的-5α-(和5β-)孕烷-20-酮，它具有可取的用作鎮靜劑/安眠劑和麻醉劑的性能。

相關背景技術

天然產生的神經活性類固醇不適合作為鎮靜劑/安眠劑，因為它們的口服生物利用度不佳，據推測是由于它們迅速的首過代謝導致的(Hogenkamp.D.J.等，《醫藥化學雜志》40：61-72(1997))。加入3β-取代產生了在動物體內不顯示強口服活性的神經活性類固醇，但它們通常會持續過長的時間以致無法作為有用的鎮靜劑/安眠劑。鎮靜劑/安眠劑在人體內應當具有＜5小時的消除半衰期，以避免殘留的次日效應和連續每晚給藥后的蓄積(Nicholson，A.N.，《藥物》31：164-176(1986))。然而，我們已發現：3β-甲氧基甲基-取代的類固醇在保持了其他3β-取代的神經活性類固醇的口服活性的同時還具有使得它們能用作鎮靜劑/安眠劑和麻醉劑的持續作用時間。

Bolger等在美國專利5,232,917中公開了下列結構式的化合物：其中R₁-R₁₃各自選自大量基團。這些化合物記載為可用作抗驚厥藥、鎮靜劑/安眠劑和麻醉劑。

國際公開的申請WO95/21617公開了以下結構式的化合物：其中R、R₁-R₁₀各自選自大量基團。這些化合物記載為可用作抗驚厥藥、鎮靜劑/安眠劑和麻醉劑。

??????????????????????????發明概述

本發明涉及3α-羥基-3β-甲氧基甲基-21-取代的-5α-(和5β-)孕烷-20-酮，它們具有尤為可取的可用作鎮靜劑/安眠劑和麻醉劑的性能。

本發明還涉及式I化合物作為麻醉劑的用途。

本發明的第一個方面涉及式I表示的新穎的甲氧基甲基-取代的類固醇。

本發明的第二個方面涉及作為鎮靜劑-安眠劑的新穎的式I化合物。

本發明的第三個方面是提供一種通過對需要這種治療的哺乳動物給藥式I化合物來誘導麻醉的方法。

本發明的第四個方面是提供一種藥物組合物，它含有有效量的式I化合物，并混合有一種或多種藥學上可接受的載體或稀釋劑。

?????????????????????????發明詳述

本發明是這樣一種發現的結果：新穎的式I表示的3β-甲氧基甲基-3α-羥基-取代的類固醇具有使得它們尤其可用作鎮靜劑/安眠劑和麻醉劑的持續作用時間。

在本發明的這個方面有用的化合物是式I表示的3β-甲氧基甲基-3α-羥基-取代的類固醇：或其藥學上可接受的鹽、藥物前體或溶劑化物，其中：

R₁是H或甲基；

R₂是5α-或5β-H；

R₃是可選取代的N-連接的雜芳基或-X-R₄基；

R₄是可選取代的碳連接的雜芳基；和

X是O、S或N。

一組優選的式I化合物是其中R₄為可選取代的碳連接的二環雜芳基而X＝O的化合物。

另一組優選的式I化合物是其中：R₄為可選取代的碳連接的雜芳基；而X＝S。

另一組優選的是其中R₃為可選取代的N-連接的單環雜芳基的式I化合物。優選的神經活性類固醇包括3α-羥基-3β-甲氧基甲基-21-(喹啉-6-基氧基)-5α-孕烷-20-酮和21-(5’-氨基-[1，3，4]-噻二唑-2-基硫基)-3α-羥基-3β-甲氧基甲基-5α-孕烷-20-酮。

更優選的一組式I化合物是其中R₄為可選取代的碳連接的二環雜芳基的N-氧化物，并且X＝O的化合物。

其他更優選的組包括其中R₃為可以可選地被取代的N-連接的咪唑或四唑的式I化合物。