[發明專利]1－[4－(5－氰基吲哚－3－基)丁基]－4－(2－氨基甲酰基－苯并呋喃－5－基)哌嗪及其生理學上可接受的鹽的新用途

無效

• 申請號: 00808135.2
• 申請日: 2000-05-16
• 公開（公告）號: CN1361692A
• 公開（公告）日: 2002-07-31
• 發明（設計）人: G·巴托斯茨克;C·塞弗里德;C·范阿姆斯特達姆;H·貝特徹爾;E·賽德曼
• 申請（專利權）人: 默克專利股份公司
• 主分類號: A61K31/495
• 分類號: A61K31/495
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 溫宏艷,鐘守期

本發明涉及1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲?；?苯并呋喃-5-基)-哌嗪或其生理學上可接受的鹽在藥物制備中的用途，該藥物用于亞型焦慮癥的治療。

1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲?；?苯并呋喃-5-基)-哌嗪、其生理學上可接受的鹽(US5,532,241，第7欄，第30至58行)和制備方法(US5,532,241，實施例4)是從美國專利US5,532,241已知的。本文所指化合物在該專利中被描述為混合型選擇性血清素(5-HT)再攝取抑制劑(SSRI)與5-HT_1A受體激動劑。因此，本文描述了1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪及其生理學上可接受的酸加成鹽在制備治療下列疾病的藥物中的用途：用于抑郁癥，包括亞型嚴重的抑郁癥和憂郁癥，用于焦慮癥，用于精神障礙，象精神病、精神分裂癥或分裂情感性精神障礙，用于腦梗塞，象中風和腦缺血，用于CNS障礙，例如緊張，用于高血壓治療(例如用α-甲基多巴)的副作用和用于腦病(例如偏頭痛)的預防與治療。另外，描述了在內分泌學和婦科學中的用途，例如用于治療肢端肥大癥、性腺機能減退、繼發性經閉、經前期綜合征或所不需要的產后泌乳。

此外，已知它們對包括睡眠障礙和發作性睡眠病的睡眠機能紊亂的治療具有潛在應用。

本發明的目的是提供1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲?；?苯并呋喃-5-基)-哌嗪及其生理學上可接受的鹽的新用途，它們比現有技術的化合物具有顯著更好的藥理學性質。

已經發現，1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲?；?苯并呋喃-5-基)-哌嗪還具有抗亞型焦慮癥的活性，這些焦慮癥選自伴有和/或不伴有廣場恐怖癥的亞型驚恐性障礙、廣場恐怖癥、強迫性譜神經失調(Obsessive?Compulsive?Spectrum?Disorders)、社會恐怖癥、包括新事物恐怖癥在內的特異性恐怖癥、創傷后精神緊張性障礙、急性緊張指征和/或泛化性焦慮癥。

因此，本發明涉及1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲?；?苯并呋喃-5-基)-哌嗪或其生理學上可用鹽在制備藥物中的用途，該藥物用于治療選自下列的亞型焦慮癥：伴有和/或不伴有廣場恐怖癥的亞型驚恐性障礙、廣場恐怖癥、包括強迫性神經失調的強迫性譜神經失調、社會恐怖癥、包括新事物恐怖癥在內的特異性恐怖癥、創傷后精神緊張性障礙、急性緊張指征和/或泛化性焦慮癥。

已知5-HT再攝取抑制劑，例如氟西汀(L.Solyom，C.Solyom，B.Ledwidge《加拿大精神病學雜志》(Can.J.Psychiatry)1991，36：378-380)或5-HT_1A受體激動劑，例如吉哌隆(J.C.Pecknold，L.Luthe，M.H.Scott-Fleury，S.Jenkins《臨床精神藥理學雜志》(J.Clin.Psychopharmacology)1993，13：145-149)在臨床上對驚恐性障礙有效。已經發現，包括兩種機理的混合型選擇性5-HT再攝取抑制劑與5-HT_1A受體激動劑有利于臨床實踐。

按照G.Griebel，D.C.Blanchard，R.J.Blanchard《神經精神藥理學與生物精神病學進展》(Neuropsychopharmacol.&Biol.Psychiat)1996，20：185-205，驚恐性障礙的典型模型是小鼠防御試驗系列(Mouse?Defense?Test?Battery)。小鼠防御系列試驗由橢圓形跑道組成，跑道由2m直線部分連接兩個0.4m曲線部分而成，中間用墻隔開。將小鼠放置在跑道上，有3min的熟悉期。然后，將手工麻醉的大鼠放在跑道上小鼠面前。當與小鼠接觸或者小鼠從正在接近的大鼠旁跑開時停止接近。如果受驗者跑開，那么記錄五次接近之后避開的距離和避開的次數。大鼠在這些接近之后立即追趕小鼠達15m，記錄逃跑的速度。