[發明專利]齊普拉西酮懸浮液

無效

• 申請號: 00808120.4
• 申請日: 2000-05-08
• 公開（公告）號: CN1352560A
• 公開（公告）日: 2002-06-05
• 發明（設計）人: D·R·阿雷森;H·琦
• 申請（專利權）人: 輝瑞產品公司
• 主分類號: A61K31/496
• 分類號: A61K31/496;A61K9/10
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所
• 代理人: 郭建新

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本發明涉及一種口服懸浮液，它含有齊普拉西酮(ziprasidone)游離堿或藥物上可接受的齊普拉西酮酸加合鹽、聚山梨酯、膠態二氧化硅、增粘劑和水。在一個更具體的方面，本發明涉及這樣一種味道被掩蓋的懸浮液。本發明進一步涉及用這種制劑治療精神病的方法。

發明背景

齊普拉西酮是具有以下結構的已知化合物：該化合物公開在美國專利4,831,031和5,312,925(將它們全文并入本文作參考)中，可用作精神抑制藥，所以特別適用作抗精神病藥。它通常以鹽酸加合鹽、齊普拉西酮鹽酸一水合物口服給藥。鹽酸鹽的優點在于它是高滲透性(一種有利地影響生物利用率的因素)藥物。然而，鹽酸鹽以及其它的齊普拉西酮酸加合鹽確實具有較低的水溶解度(一種不利地影響生物利用率的因素)。

在制藥領域，從制劑的角度來看，難于潤濕的藥物上可接受的化合物可能是成問題的。例如，齊普拉西酮鹽酸鹽，除了具有低溶解度之外，難于用水性介質潤濕，于是，從試圖形成水懸浮液的觀點來看存在特殊的問題。在下文的討論中，討論了齊普拉西酮鹽酸鹽作為由難于潤濕的齊普拉西酮游離堿和齊普拉西酮酸加合鹽構成的組中的典型一員。然而，不能認為本發明局限于齊普拉西酮鹽酸鹽。

由于在潤濕齊普拉西酮酸加合鹽(例如齊普拉西酮鹽酸鹽)中的難度，如果沒有借助于應用長時間高剪切混合，該物質就難于充分懸浮在水性介質中。常規實驗室均化器如果不操作很長的時間一般就不能潤濕齊普拉西酮鹽酸鹽。長混合時間幾乎不可避免地導致起泡，并且仍然得到較差的結果，藥物聚集體仍然明顯存在，夾帶在泡沫中。因而，齊普拉西酮鹽酸鹽趨于漂浮在水和其它水性介質表面，并且只能以被認為極端的物理措施(長時間高剪切混合)導致形成懸浮液。

一種備選混合方法包括：首先只在齊普拉西酮鹽中加入少量水，接著研磨以潤濕大塊的藥物。這使得物質充分潤濕，于是它能懸浮在水中。然而，這種方法仍有缺點，即，難于按比例擴大。此外，一旦引起齊普拉西酮鹽酸鹽形成這種形式的水性懸浮液，另外的要求是防止或延遲迅速的再沉降，該現象對于齊普拉西酮鹽酸鹽來說較快地發生，通常在大約一小時之內，這取決于顆粒大小。對于藥物懸浮液，由于懸浮液必須充分再懸浮以確保對患者施用足夠劑量，沉降就會尤其成問題。

一種改善懸浮液的抗沉降性的方法是采用增粘劑，例如任何天然樹膠或者纖維素，如羥丙基纖維素(HPC)或羥丙基甲基纖維素(HPMC)，以提高粘度，從而延遲懸浮液中潤濕顆粒的再沉降速率。在齊普拉西酮鹽酸鹽的情況下，已經發現這種方法是成問題的，由于一旦添加增粘劑，當齊普拉西酮鹽酸鹽最終沉降時，它趨于形成位于底部并且極難破碎和再懸浮的薄塊。溫度的波動和震動(例如在通常的搬運和運輸中發生的震動)會促進這樣的結塊。

再者，在齊普拉西酮酸加合鹽的特定情形下，這樣的鹽通常顯示極苦的味道，苦味程度隨特定鹽的溶解度升高而增加。糖(含或不含其它的甜味劑和/或調味劑時)通常不足以掩蓋這種苦味。調節pH以形成較低溶解度(從而更少苦味)的游離堿，是減小苦味的一項選擇。然而，如果不保持非常仔細和連續的控制，這樣的調節會引起顆粒大小的變化。顆粒大小的實質性變化可能反過來不良地導致生物利用率的變化。

因此，含有齊普拉西酮游離堿或齊普拉西酮鹽酸鹽(或其它藥物上可接受的齊普拉西酮加合鹽)、維持改善的貯存期限(即，它在再沉降之前維持更長的懸浮時期)并且易于再懸浮的懸浮液應當代表對制藥領域有價值的補充。在齊普拉西酮酸加合鹽懸浮液的特定情形下，具有改善的味道的懸浮液會是進一步有價值的補充。

發明概述

現已明確的是，含有齊普拉西酮游離堿或難于潤濕的藥物上可接受的齊普拉西酮酸加合鹽、聚山梨酯、增粘劑和膠態二氧化硅的干組分易于在水性介質中形成良好懸浮液。因此本發明一方面是一種物質組合物，它是含有齊普拉西酮游離堿或難于潤濕的藥物上可接受的齊普拉西酮酸加合鹽、水、聚山梨酯、增粘劑和膠態二氧化硅的懸浮液。“難于潤濕”表示當通過常規方法(例如實驗室摻合機，在常規速度下摻合10分鐘)混合時，齊普拉西酮藥物上可接受的鹽不容易在水中形成懸浮液。這樣的鹽自身在水中不會形成如下定義的“良好的懸浮液”。

此外，應該注意，本文采用的齊普拉西酮鹽酸鹽是例證本發明，不過應懂得，該例子的應用不能理解成限制性的。

按照潤濕能力，不認為齊普拉西酮鹽酸鹽顆粒的粒徑是特別重要的，不過，平均粒度通常小于或等于85μm。