[發明專利]丙酸3－氨基－3－芳基酯的合成

無效

• 申請號: 00807449.6
• 申請日: 2000-03-21
• 公開（公告）號: CN1364159A
• 公開（公告）日: 2002-08-14
• 發明（設計）人: A·F·阿布德爾－馬吉德;J·H·科亨;C·A·馬亞諾夫;小F·J·維拉尼;H·M·鐘
• 申請（專利權）人: 奧索－麥克尼爾藥品公司
• 主分類號: C07D213/55
• 分類號: C07D213/55;C07C227/32;//
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 馬崇德,鐘守期

與其他申請的相互參照

本申請要求1999年3月22日提交的美國臨時申請60/125,669為優先權申請。發明領域及背景技術：

本發明涉及一種制備式I化合物或其鹽的方法：

其中R¹是芳基、雜芳基、取代芳基或取代雜芳基，R²是氫、烷基或芳烷基。

式I化合物用作合成中的中間體，尤其是合成公開在WO?97/41102中的化合物的中間體。公開在WO?97/41102的化合物是血小板纖維蛋白原受體的拮抗劑(GP?IIb/IIIa拮抗劑)。因此被用作治療血小板引起的血栓形成性疾病，如動脈和靜脈血栓、急性心肌梗塞、溶栓治療后重栓塞及血管成形術、炎癥、不穩定型心絞痛和血管栓塞性疾病。

制備式I化合物的已知方法包括公開在US?Patent?5,254,573中(R)-N(三甲硅烷基)-(1)-苯乙酰胺基鋰與3-吡啶基丙烯酸乙酯不對稱Michael加成反應，得到β-氨基乙酯。此方法會低效地形成酰胺鋰，并難以除去N-(-甲基芐基)基團。

J.Org.Chem.vol.61，p.2222(1996)公開了一種方法，其中將乙酸乙酯的烯醇鋰加至硫亞胺(sulfinimine)對映體中，所得產物經層析純化并在酸性條件下脫保護基，得到β-氨基酯，對映體過量高于90％，但因需要用色譜方法純化，不適于大規模生產。

WO?98/02410公開了一種立體選擇性加成方法，將從溴乙酸特丁酯中制備的Reformatsky試劑加合到從3-嘧啶羧基醛和(R)-2-苯基甘氨醇制備的亞胺對映體中。N-(1-苯基-2-羥乙基)基團在乙醇中與NaIO₄進行氧化裂解反應，然后再進行酸性水解，得到對映純的β-氨基特丁酯。但本方法需使用氧化劑，不適于大規模生產。

WO?97/41102公開了一種用青霉酰胺酶進行的(±)β-苯乙酰胺基酸的酶解方法，得到S-酸。該方法因需利用酶，對于大規模生產也是低效和不實際的。

因此，需要有一種既適于大規模生產，又可達到所要求純度和產量的方法。

發明簡述：

本發明涉及一種制備式I化合物或其鹽的方法：

其中R¹是芳基、雜芳基、取代芳基或取代雜芳基，R²是氫、烷基或芳烷基，

該方法包括式II化合物與式III化合物的反應其中R¹如上所述，R²’是烷基或芳烷基，

其中R⁵是氫或烷氧基，反應是在一種惰性溶劑中，減壓條件下進行的，使得反應溶液的沸騰溫度在約40°-65℃之間，所用溶劑在減壓條件下可與水共沸而除去水，形成式IV化合物；式IV化合物在鈀催化劑作用下與氫氣反應，形成式V化合物；式V化合物反應，生成式Ia化合物或其鹽

其中R²’是烷基或芳烷基。

如需要，式Ia化合物可經酯的皂化反應被進一步轉化為式Ib化合物，

其中R²”是氫；或其鹽。

在此所述的本發明的方法優于前述所公開的方法在于本方法很有效，使其非常適用于大規模生產。發明詳述

此處所指的烷基，無論單獨使用或作為取代基的一部分，均包括直鏈及支鏈烷基，除非特別說明。如烷基包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、特丁基、正戊基、正己基等類似物。除非另外說明，“低級烷基”指1-4個碳原子的烷基。

除非另外說明，在此所用的″烷氧基″指上述直鏈及支鏈烷基的氧醚基。如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、仲丁氧基、特丁氧基、正己氧基等。

除非另外說明，在此所指的″芳基″，無論單獨使用或作為取代基的一部分，指未取代的碳環芳基，如苯基、萘基等類似物。芳基可被至少一個取代基所取代。芳基上合適的取代基分別選自鹵素、羥基、低級烷基、低級烷氧基、低級芳烷基、-NR³₂，其中R³是低級烷基；R⁴CONH，其中R⁴是苯基或低級烷基；及-OC(O)R⁶，其中R⁶是氫、烷基或芳烷基。