[發明專利]β－內酰胺中間體結晶

無效

• 申請號: 00807217.5
• 申請日: 2000-05-03
• 公開（公告）號: CN1349539A
• 公開（公告）日: 2002-05-15
• 發明（設計）人: J·格雷爾;J·魯德施爾;K·托茨尼格;S·沃爾夫
• 申請（專利權）人: 生物化學有限公司
• 主分類號: C07D501/04
• 分類號: C07D501/04;C07D501/12;C07D501/34
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所
• 代理人: 李華英

本發明涉及通式II的β-內酰胺類、特別是涉及頭孢泊肟丙酯；例如The?Merck索引第12版1991項中所述；更具體地說，本發明涉及一種用于調整(例如改變)兩種存在的非對映異構體的非對映異構體比例的方法，所述的非對映異構體是相對于與環系4位羧酸酯基上酯基中的氧連接的碳原子(通式II中用星號(*)標記)而言。目前市售的頭孢泊肟丙酯的非對映異構體之比B/(A+B)可以在0.53左右。B在兩種非對映異構體中更具極性。由于這些各個非對映異構體的生物利用度不同，所以用于口服給藥的頭孢泊肟丙酯的商品形式必須在所定義的B/(A+B)比例范圍內。已經發現非對映異構體之比B/(A+B)為0.5-0.6與商品形式具有生物等價性。通過HPLC、例如按照《藥典論壇》(Pharmacopeial?Forum)第23卷第4期p.4388ff(1997)中所述的方法來用HPLC測定頭孢泊肟丙酯中非對映異構體A和B的非對映異構體含量，例如可以由此計算非對映異構體之比B/(A+B)和A/(A+B)，將該文獻引入本文作為參考。

可以通過用活化的Z-2-(甲氧基亞氨基)-2-(2-甲酰基氨基噻唑-4-基)-乙酸酰化通式III的7-氨基-3-甲氧基-甲基-3-頭孢烯-4-羧酸-1-(異丙氧基羰基氧基)乙酯來實施一種生產頭孢泊肟丙酯的方法，從而獲得通式I的7-[2-(2-甲酰基氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基]-3-甲氧基甲基-3-頭孢烯-4-羧酸1-(異丙氧基羰基氧基)乙酯(N-甲酰基頭孢泊肟丙酯)。

發現可以獲得通式I化合物的非對映異構體混合物，其中非對映異構體之比B/(A+B)為0.40至0.50以下。裂解獲得的通式I化合物上的甲酰基而生成頭孢泊肟丙酯的反應可能對非對映異構體之比B/(A+B)沒有顯著影響且由此從如上所述方法獲得的頭孢泊肟丙酯中B/(A+B)可以超過0.5-0.6的范圍。

令人意外的是，目前已經發現了一種簡便的方法，其中可以獲得高純度的頭孢泊肟丙酯，例如非對映異構體的之比為0.4-0.7、例如為0.5-0.6。

例如，可以按照常規方式產生通式I的化合物，例如方法如下：

可以使例如通式IV的7-氨基-3-甲氧基甲基-3-頭孢烯-4-羧酸(AMCA)的環系4位上的羧酸基發生酯化來獲得通式III的化合物，其中通式IV是一種公知化合物且例如可以按照常規方法獲得。例如在有溶劑(系統)存在的情況下，按照常規方法、例如通過使AMCA與通式V的化合物反應可以完成上述步驟，

??????????X-CH-(CH₃)-O-CO-O-CH(CH₃)₂????V

其中X表示離去基團，例如常規的離去基團，諸如鹵化物、例如碘化物。例如，酯化反應可以在常用溶劑(系統)中并且例如在有一種堿或一種胍存在的情況下完成，所述的溶劑(系統)例如：有機溶劑，諸如酮類，例如丙酮；腈類，例如乙腈；乙酰胺類，例如二甲基乙酰胺；和鹵化烴類，例如二氯甲烷；所述的堿例如是一種脒，諸如1，5-二氮雜雙環(4，3，0)壬-5-烯(DBN)或1，8-二氮雜雙環(5，4，0)十一碳-7-烯(DBU)；所述的胍例如是：一種直鏈胍，諸如四甲基胍、五甲基胍、四乙基胍、四甲基乙基胍和四甲基芐基胍；或環胍或雙環胍，例如1，5，7-三氮雙環-(4，4，0)-癸-5-烯及其7-甲基、7-乙基、7-芐基和7-苯基衍生物。如果需要，例如可以按照常規方法分離獲得的通式III的化合物。

例如，可以按照常規方法使例如如上所述從例如相應的反應混合物中進行分離或不進行分離、優選不進行分離而獲得的通式III化合物的環結構7位上的胺基團酰化。例如，該反應可以通過使在酯化反應中獲得的通式III的化合物與活化的Z-(2-甲酰基氨基噻唑-4-基)-甲氧基亞氨基乙酸反應來完成，所述活化的Z-(2-甲酰基氨基噻唑-4-基)-甲氧基亞氨基乙酸例如包括一種酯或一種酸性鹵化物，諸如Z-(2-甲酰基氨基噻唑-4-基)-甲氧基亞氨基酸性氯化物，例如一種鹽的形式，例如鹽酸鹽，包括通過Vilsmeier反應獲得的活化的Z-(2-甲酰基氨基噻唑-4-基)-甲氧基亞氨基乙酸。例如，按照常規方式、例如在Vilsmeier反應條件下、例如通過用氧磷基鹵化物、例如氯化物處理Z-(2-甲酰基氨基噻唑-4-基)-甲氧基亞氨基乙酸可以例如在原位的反應混合物中生產Vilsmeier活化的Z-(2-甲酰基氨基噻唑-4-基)-甲氧基亞氨基乙酸。