[發明專利]含嗎啉蒽環類化生物和抗癌劑的聯合制劑

無效

• 申請號: 00806897.6
• 申請日: 2000-04-04
• 公開（公告）號: CN1349406A
• 公開（公告）日: 2002-05-15
• 發明（設計）人: M·C·杰羅尼;M·里帕蒙提;M·卡魯索;A·蘇拉托
• 申請（專利權）人: 法瑪西雅厄普約翰公司
• 主分類號: A61K31/70
• 分類號: A61K31/70;A61K31/28;A61P35/00
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所
• 代理人: 李華英

本發明涉及腫瘤治療領域。本發明尤其涉及通過使蒽環類衍生物與至少另一種在抗腫瘤治療中有效的藥物一同給藥呈現的協同抗腫瘤作用。

癌癥是引起動物和人類死亡的首要原因。手術、放射和化學治療是治療癌癥的有用的方法。

特別是，設計用來通過使用超過一種以上的藥物結合或組合的聯合化學治療，是一種被普遍接受的治療腫瘤的方法。

已經并正在進行幾種嘗試，以試圖選擇對于身患癌癥的病人給藥更有效并且更安全的抗腫瘤聯合治療。

在腫瘤治療領域，迫切需要一種已知的抗腫瘤化合物與一種或多種不同的抗腫瘤化合物一起給藥，以獲得協同治療效果來增加已知的抗腫瘤化合物的抗腫瘤效果。

本發明滿足了這種要求，通過提供一種為嗎啉基蒽環類藥的蒽環類衍生物與在抗腫瘤治療中有效的至少另一種藥物一同給藥，從而表現協同作用。

因此，本發明的首要目標是含有嗎啉基蒽環類藥，與在抗腫瘤治療中有效的、選自烷基化劑、抗代謝物、局部異構酶II抑制劑、局部異構酶I抑制劑、抗有絲分裂藥和鉑衍生物的至少一種抗癌藥物一同給藥的聯合制劑。

根據本發明的蒽環類衍生物是具有式(I)和式(II)的嗎啉基蒽環類藥

式(I)和式(II)的嗎啉基蒽環類藥的化學名稱為3’脫氨基-3’(2-甲氧基-4-嗎啉基)阿霉素·HCl(I)，還被稱為甲氧基嗎啉代阿霉素(MMDX，內部代碼PNU?152243)，和3’脫氨基-3’(4-嗎啉基)-13-脫氧-10-羥基洋紅霉素(II)，還被稱為MX2。

MMDX是用甲氧嗎啉基團取代在糖部分的位置3’的氨基而獲得的阿霉素衍生物。這種化合物在Bargiotti等，美國專利號4,672,057中說明并公開，它是在針對識別具有至少部分新的作用模式和具有廣譜活性的新的蒽環類藥的研究項目的過程中合成的。

體外和體內實驗均顯示MMDX對于抗蒽環類藥有抗性并呈現mdr表型的腫瘤細胞起作用，這后一種機制被認為也發生在人體中。

在抗美法侖(L-PAM)或順鉑(cDDP)的腫瘤細胞，或抗局部異構酶II抑制劑(多藥抗性)的腫瘤細胞上沒有觀察到交叉抗藥性。

在腹膜內注射、靜脈內注射或口服后MMDX發揮作用，它對鼠白血病，和實體鼠以及人類腫瘤模型都有良好的抗腫瘤活性。

該化合物不同于其他大多數蒽環類藥的是當體內給藥時極具潛力，其靜脈內注射的最佳劑量至少比阿霉素低80倍。

分子的高親脂性，使化合物具有達到高細胞內濃度的能力，也極有可能是它對抗藥模型有效的原因之一，使得在口服這種化合物后也同樣有效。

MX2，屬于10-羥基-13-脫氧洋紅霉素的3’-脫氨-3’(4-嗎啉基)衍生物家族的嗎啉基蒽環類藥，在Otake等，美國專利號4,710,564中描述和公開。

體外和體內實驗均顯示MX2對于抗蒽環類藥并呈現mdr表型的腫瘤細胞起作用。

對CTX、L-PAM和cDDP有抗性的腫瘤細胞上沒有觀察到交叉抗藥性。

在腹膜內注射、靜脈內注射或口服后MX2在體內發揮作用，它在鼠和人類的腫瘤模型中呈現良好的抗白血病和抗腫瘤活性。MX2具有高度親脂性，和比阿霉素小的心臟毒性。限制MX2劑量的主要因素是骨髓抑制。

在可用于與如上面定義的式(I)或(II)的嗎啉基蒽環類藥聯合或組合的、在抗腫瘤治療中有效的藥物中，這里可以提及的是烷基化劑，諸如絲裂霉素C、環磷酰胺、白消安、異環鄰酰胺、等環鄰酰胺(isosfamide)、美法侖、六甲密胺、塞替派、苯丁酸氮介或達卡巴嗪；抗代謝物，諸如吉西他賓、卡泊西他賓(capecitabine)、5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷、2-氟脫氧胞苷、甲氨蝶呤、伊的揣可斯特(idatrexate)、他莫德克斯(tomudex)或三甲曲沙；局部異構酶II抑制劑，如阿霉素、表柔吡星、依托泊苷、替尼泊苷或米托蒽醌；局部異構酶I抑制劑，如伊立替康(CPT-11)，7-乙基-10-羥基-喜樹堿(SN-38)或陶泊特肯(topotecan)；抗有絲分裂藥，如紫杉醇、多西泰索(docetaxel)、長春堿、長春新堿或長春瑞賓；和鉑衍生物，如順鉑、奧沙利鉑、螺鉑或卡鉑。

這里所用的“抗癌治療”是指用于針對在包括人類的哺乳動物中發現的包括白血病、黑素瘤、肝臟、乳腺、卵巢、前列腺、胃、胰腺、肺、腎臟、結腸和中樞神經系統腫瘤這些癌癥、瘤或惡性腫瘤的所有類型的治療。

本發明的聯合制劑的組成成分可以同時、分開或順序給藥。