[發(fā)明專利]包括有效精神安定性藥物的穿皮治療系統(tǒng)

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 00806568.3
• 申請日: 2000-04-07
• 公開（公告）號: CN1348366A
• 公開（公告）日: 2002-05-08
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 斯蒂芬·布拉克特;邁克爾·霍斯特曼
• 申請（專利權(quán)）人: 羅曼治療系統(tǒng)股份公司
• 主分類號: A61K9/70
• 分類號: A61K9/70;A61M37/00;A61F13/02;A61L15/44
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務(wù)所
• 代理人: 趙仁臨,范明娥

羥哌氟丙嗪(Fluphenazine)是一種三環(huán)，非常強(qiáng)效性羥哌氯丙嗪(perphenazines)族中的精神安定劑。這些物質(zhì)擁有抗精神病作用-特別是在精神分裂性精神病的情況中-而不會實(shí)地影響到知覺與智慧功能。其典型的每日口服劑量為3-6毫克，在醫(yī)院治療情況下則高達(dá)24毫克(參看MutschlerE.“Arzneimittelwirkungen”，6^thedition，Wissenschaftliche?VerlagsgesellschaftStuttgart?1991)。

其在血漿中的半衷期為15小時。對于靜脈內(nèi)治療，可用酯形式，如癸酸酯和庚酸酯，各具有顯著延長的半衷期。于口服治療中系使用羥哌氟丙嗪的二鹽酸鹽(參看Rote?Liste?Win?1997/II?Vers.2.4，ROTE?LISTE?Service?GmbH，ECV?Editio?Cantor?Verlag)。

患有精神分裂性精神病的病人的治療性處理典型地需要長期，常為終生的恰當(dāng)藥物的給藥。時常地，病人只有部分地或短暫地敏感的，使得經(jīng)常不能達(dá)成在治療中的主動配合。其結(jié)果，患者的獨(dú)立攝入很不確定性。

本發(fā)明的目的因而為提出一種含羥哌氟丙嗪的穿皮治療系統(tǒng)(TTS)，其可對人類皮膚釋出至少1微克/平方公分·天之活性劑，因而將每日口服一次甚或數(shù)次改成一星期使用1至3次。

該問題可依下述而解決，亦即TTS包括一增強(qiáng)劑且具有一以純烴聚合物為主的貼皮壓力敏感性粘著層。

至今為止阻礙在相應(yīng)的穿皮治療系統(tǒng)發(fā)展者為羥哌氟丙嗪且特別是其鹽的穿皮性非常低的事實(shí)。對于羥哌氟丙嗪二鹽酸鹽因而預(yù)期會因其鹽構(gòu)造及與其相連的疏水性部分而有對人皮膚的不良滲透性。就化合物本身而言，其有437，53Da的相當(dāng)高分子量以及在分子中的立體固定三環(huán)。

在最大50平方公分的可接受的施用表面上達(dá)到每天數(shù)毫克的穿皮吸收因而可符合某些限制條件。

其結(jié)果在文獻(xiàn)中不能找到有關(guān)符合實(shí)用需要且具有系統(tǒng)性作用的穿皮系統(tǒng)的說明。

反而，專利文獻(xiàn)涉及羥哌氟丙嗪的TTS只述及具有某些物理化學(xué)性質(zhì)(美國專利第5,474,783號)或添加劑(美國專利第5,120,545號)者，而沒有對此種活性物質(zhì)的具體實(shí)施例確立相關(guān)性。這些專利說明書只將羥哌氟丙嗪視為選自可能的活性劑的純理論說明中的一種可能活性劑。

對于口服后的羥哌氟丙嗪藥物代謝動力學(xué)的最近研究已發(fā)表(KoytchevR?et?al.：“Absolute?Biovailability?of?oral?immoaiate?ana?slow?releasefluphenazine?in?healthy?volunteers”，Eur，J.Clin.Pharmacol.1996；51：183-187)。其結(jié)果顯示只有口服劑量2.5至3.5％的羥哌氟丙嗪可在血液中測得。

對于避開消化道及肝中的首通效應(yīng)而直接給藥到血流中的情況，如透過穿皮途徑可做到者，因而使用典型采用的口服劑量的一部分是足夠的。

典型穿皮每日劑量應(yīng)可預(yù)期為90至180微克，于住院情況下則高達(dá)840微克。

所有的研究都是用羥哌氟丙嗪二鹽酸鹽(ICN?Biorne-dicals?Inc.Ohio，USA)來進(jìn)行。此種物質(zhì)形式為全世界正用于治療目的，因而，與其游離堿形式相異者，可取得大量的毒物學(xué)和一般的相關(guān)文件。皮膚滲透性系使用完整厚度母牛乳房表皮及人類表皮在體外研究，后者系用熱分離法從人類全厚度皮膚分離。

這些檢驗(yàn)系在32℃下于適當(dāng)?shù)臐B透裝置中(改進(jìn)型Franz小匣)進(jìn)行，并使用適當(dāng)?shù)腍PLC法測量所得樣品中的羥哌氟丙嗪。所有顯示出的值都是以n＝3個樣品為基礎(chǔ)。

在基質(zhì)或粘著劑包藥物(drug-in-adhesive)技術(shù)的架構(gòu)內(nèi)，于最初用以聚(甲基)丙烯酸酯為基的壓力敏感性粘著劑膜作為基質(zhì)來研究。

市售產(chǎn)品有Durotak?387-2051，Durotak?387-2287與Durotak?387-2353(National?Starch?and?Chemical?Co.)。

由于它們都具有良好的皮膚耐受性及低潛在的過敏化，這些壓力敏感性粘著劑廣泛地用于醫(yī)療產(chǎn)品中。