[發(fā)明專利]生產(chǎn)水不溶性的無定形或部分無定形可控釋放的基質(zhì)的方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 00806419.9
• 申請(qǐng)日: 2000-04-20
• 公開（公告）號(hào): CN1347315A
• 公開（公告）日: 2002-05-01
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 休伯特·賴因;克勞斯－于爾根·斯蒂芬斯
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 尤羅塞爾蒂克股份有限公司
• 主分類號(hào): A61K9/20
• 分類號(hào): A61K9/20
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務(wù)所
• 代理人: 范明娥,張平元

本發(fā)明涉及使用擠壓成型法生產(chǎn)藥物劑型或其前體的方法。

本發(fā)明進(jìn)一步涉及通過擠壓成型法生產(chǎn)的藥物劑型。

擠壓成型法是一種很普遍的方法，尤其是在粘合劑工業(yè)中或塑料加工中以改性多糖，特另是淀粉。在食品工業(yè)中用于生產(chǎn)含淀粉的組合物，如面條，通常所說的花生條(flips)或各種糖果，其擠壓成型技術(shù)是已知的。然而，所有這些產(chǎn)品的生產(chǎn)條件都要這樣選擇，以致獲得泡沫體，通常所說的膨化產(chǎn)品。

在藥物生產(chǎn)技術(shù)中，擠壓成型法用于加工蠟、脂肪醇、脂肪和各種熱塑性塑料和硬塑料。例如，EP-A2?0?240?904、EP-A2?0?240?906和EP-A2?0?358?105中描述了由各種聚合化合物擠出的基質(zhì)。EP-B2?0?118?240描述了采用注模技術(shù)把含淀粉的混合物加工成為藥物產(chǎn)品(膠囊)。在這方面，并不十分了解使用的多糖在擠壓成型過程中的變化。

由EP-A?0?580?860可以了解制備在聚合載體中的活性劑固體分散體的擠壓成型法。所使用的原料通常是如上指出的淀粉和淀粉衍生物。然而，該專利所描述的方法對(duì)于以淀粉作主成分的制劑是不合適的。

在醫(yī)藥生產(chǎn)技術(shù)中，口服給藥的劑型如片劑、糖衣丸或膠囊是特別重要的。這些劑型還包括所謂的延緩釋放的劑型，這類劑型包含較高劑量的活性劑，且以可控方式在很長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)釋放這種活性劑。對(duì)于病人來說，這就意味著施用藥品的頻率顯著地降低。從醫(yī)藥-藥理的觀點(diǎn)考慮，延遲釋放劑型的優(yōu)點(diǎn)在于活性劑在血液中的濃度非常均勻，因而保持長(zhǎng)效作用并低副作用。當(dāng)配置延遲釋放劑型時(shí)，所謂基質(zhì)的形態(tài)是非常重要的。基質(zhì)指成形體，如由惰性助劑制成的片劑或糖衣丸，由其把活性劑以可控方式釋放到胃腸道中。通常活性劑的釋放一部分是由擴(kuò)散發(fā)生的，一部分是由基質(zhì)的結(jié)構(gòu)緩慢降解發(fā)生的。

在藥物生產(chǎn)技術(shù)中，這樣的基質(zhì)是由合成的聚合物，如聚丙烯酸酯或聚乙烯生產(chǎn)的。從這種意義來說，由合成原料生產(chǎn)延遲釋放劑型的擠壓成型方法是已知的。

至今通過擠壓成型法生產(chǎn)劑型的的一個(gè)最重要的缺點(diǎn)是使用的活性物質(zhì)載體如塑料、蠟?zāi)酥林敬肌＿@些助劑，生物學(xué)上不能降解，而且部分對(duì)環(huán)境有害，如所用聚合物中的殘留單體，但至今，為了由擠壓成型法生產(chǎn)劑型且能控制和緩慢釋放活性劑，所述助劑仍然是必須的。況且，就生產(chǎn)快速釋放活性劑的劑型來說，目前也不存在已知的擠壓成型法。

因此對(duì)能生產(chǎn)可控的，即通過選擇延緩或更迅速釋放活性劑的劑型的擠壓成型方法是極為需要的，這種方法應(yīng)能克服現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)，特別是能避免使用生物學(xué)上不能降解的且在某種意義上對(duì)環(huán)境有害的載體材料。另外的一些目的可以從本發(fā)明的下面說明得到了解。

有關(guān)方法的目的的解決方案在于權(quán)利要求1的特征。

本發(fā)明方法的有益實(shí)施方案限于從屬權(quán)利要求。

本發(fā)明提出一種由擠壓成型法生產(chǎn)劑型或其前體的方法，其特征在于，劑型是主要含有活性劑量的基質(zhì)，其基本特征由擠壓成型法形成，并且作為基質(zhì)的成分含有生物學(xué)上可降解的多糖和/或其衍生物和/或其絡(luò)合物和/或上述物質(zhì)與其它物質(zhì)的任意混合物和/或糖和/或其衍生物以及至少一種藥物有效的物質(zhì)。??

按照優(yōu)選的實(shí)施方案，劑型中活性劑的釋放可通過添加助劑和/或通過變化擠壓成型過程的工藝參數(shù)，如溫度、模具的幾何形狀和/或擠壓速度等加以調(diào)節(jié)。

在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，按照本發(fā)明制成的劑型的基質(zhì)是無定形的或部分為無定形的。

此外，在優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種方法，其中本發(fā)明制造的劑型在基質(zhì)中包含作為多糖的淀粉或其衍生物，尤其是無定形或部分無定形淀粉或其衍生物。

在另外的優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種生產(chǎn)方法，其中劑型包含水不溶性且最好是可膨脹的基質(zhì)。

按照特別優(yōu)選的實(shí)施方案，本發(fā)明的劑型是延遲釋放的基質(zhì)。

另一優(yōu)選實(shí)施方案包括一種本發(fā)明的劑型，基本上按照lapidus功能的活性劑釋放且最佳情況是顯示調(diào)節(jié)活性劑在24小時(shí)或更長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)釋放。

本發(fā)明的另一重要的目的在于劑型基本上能起作用而沒有生物降解成分。

按照本發(fā)明目的的解決是通過一種劑型，它是主要含有活性劑的基質(zhì)，其基本性質(zhì)由擠壓成型法構(gòu)成，并且作為基質(zhì)的基本成分含有多糖和/或其衍生物和/或其絡(luò)合物和/或上述物質(zhì)與其它物質(zhì)的任何混合物和/或糖和/或其衍生物，以及至少一種藥物有效物質(zhì)。

此外，本發(fā)明涉及本發(fā)明劑型在直接壓片中作為助劑的用途，用于生產(chǎn)壓片和填充膠囊的顆粒，用于使用注模技術(shù)時(shí)的進(jìn)一步加工和/或用于生產(chǎn)整體式藥物劑型。