[發明專利]促進生長的含二肽基肽酶Ⅳ抑制劑的藥物組合物

無效

• 申請號: 00805326.X
• 申請日: 2000-03-21
• 公開（公告）號: CN1359293A
• 公開（公告）日: 2002-07-17
• 發明（設計）人: P·布羅卡
• 申請（專利權）人: 費林股份公司
• 主分類號: A61K31/40
• 分類號: A61K31/40;A61P5/00
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所
• 代理人: 李華英

本發明涉及促進動物生長，如發育不全的人的生長以及促進組織修復和再生的活性物質和組合物。

DP-IV抑制劑

二肽基肽酶IV(DP-IV，也稱為二肽基氨基肽酶IV，DPP-IV，DAP-IV，EC3.4.14.5)是一種絲氨酸肽酶，它裂解肽和蛋白質的氨基末端二肽。它識別其中N-末端序列是X-Pro或X-Ala的底物。DP-IV抑制劑被推薦用于治療炎性疾病和AIDS的治療劑。已知的DP-IV抑制劑通常都是底物的類似物。DP-IV抑制劑的實例公開于DD?296075?A5(Neubert等人，1991年11月)、WO?91/16339(Bachovchin等人，1991年10月)、WO?93/08259(Bachovchin等人，1993年4月)、WO?95/15309(Jenkins等人，1995年6月)、WO?98/19998(Villhauer，1998年5月)、WO?99/46272(Scharpe等人，1999年9月)和WO?99/61431(Demuth等人，1999年12月)。WO?99/67278和WO?99/67279(均為Demuth等人，1999年12月)中還記載了某些這類抑制劑的前藥。

下表列出了常見類型的DP-IV抑制劑化合物和其具體實例，它們在本發明的應用中是優選的；表中還給出了公開較寬范圍的此類化合物的專利文獻號并畫出了化合物實例的結構。應該強調的是，所引用的DD和WO說明書中公開的所有DP-IV抑制劑均可用于本發明，參考文獻是指這些先有說明書中關于通式和相關的更具體的結構式以及單個化合物的全部信息。例如，按照所示文獻的教導，下表中所示的吡咯烷和噻唑烷環可被許多不同環大小的其它雜環替換和/或所示氨基-酰基部分可被多種其它的結構部分替換，從而得到可用于本發明的其它DP-IV抑制劑。

生長激素的作用

生長激素(GH，生長激素)是由腦垂體響應下丘腦生長激素釋放激素(GHRH)信號而分泌的。人GH的最豐富的異構形式是191-殘基肽，而GHRH是44-殘基肽。GH是促進兒童正常發育的關鍵因子，GH缺乏可導致侏儒癥。盡管成年人和兒童具有相似的血漿GH水平，但GH對成年人的重要性尚缺乏良好的定義。GH可能在損傷后的組織修復中起著作用。

目前對于GH缺乏的治療選擇包括施用合成GH或者施用GHRH。但由于這些激素是肽，因此不能通過口服給藥。給藥一般通過注射進行，雖然開發了無針注射系統，但注射仍使患者感到痛苦(尤其是對于兒童)。

另外，一次注射GHRH僅大約相當于下丘腦一次脈沖釋放量的該激素。總而言之，由于這兩種激素都是相對較大的肽，GHRH、尤其是GH的生產成本較高。因此，對促進GH作用的治療劑仍有需求。現在我們發現DP-IV抑制劑可提高循環GH的濃度。

第一方面，本發明是一種治療侏儒癥和低于正常生長(例如，兒童中)的，以及促進組織修復(如，損傷后)的藥物組合物，該組合物的特征在于含有DP-IV抑制劑。第二方面，本發明是一種DP-IV抑制劑的新用途，即在治療侏儒癥和組織損傷中的用途。第三方面，本發明是一種改進的促進兒童生長和損傷組織再生的方案，其中給所述受治療者施用含DP-IV抑制劑的組合物。

與目前涉及GH或GHRH的治療方案相比，以這種方式使用DP-IV抑制劑具有許多優點。GHRH，尤其是GH是從天然資源(例如，動物腦制品)分離的或者用重組細胞培養制備的大分子肽。人們注意到，從動物源中分離需承擔疾病傳播的風險，同時還存在抗原性蛋白污染物。重組激素不易傳播人類病原體，但仍有可能被抗原性蛋白污染。GHRH可通過合成制備，但這類合成成本高并且需要仔細純化產物。相反，DP-IV抑制劑是很容易采用標準合成方法獲得的小分子。它們是非抗原性的，易于純化并且便宜。

DP-IV抑制劑的另一個優點是，在許多情況下，口服給藥后仍具有生物活性。這與GH和GHRH不同，后兩者都必須通過注射給藥。因此，使用DP-IV抑制劑是侵入性較小的方案，患者不太會緊張。

第一方面，本發明提供一種治療低于正常發育或侏儒癥的藥物組合物。該組合物對于由于生長激素缺乏引起的低于正常發育或侏儒癥的治療特別有效。本發明還提供促進組織再生的組合物。這些組合物的特征在于它包含DP-IV抑制劑。該組合物也可包括，例如本領域通常已知的可藥用賦形劑，如稀釋劑、載體、填充劑、粘合劑、分散劑和穩定劑等。