[發明專利]1－苯基－4－(1－[2－芳基]環丙基)甲基哌嗪∶多巴胺受體配體

無效

• 申請號: 00804092.3
• 申請日: 2000-01-06
• 公開（公告）號: CN1341111A
• 公開（公告）日: 2002-03-20
• 發明（設計）人: 張曉延;珍妮弗·特蘭;趙河;安德魯·瑟考夫
• 申請（專利權）人: 紐羅根公司
• 主分類號: C07D295/06
• 分類號: C07D295/06;C07D295/02;C07D295/12;A61K31/495;A61P25/00
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務所
• 代理人: 黃益芬

?????????????????????????發明背景

發明領域

本發明涉及1-苯基-4-(1-[2-芳基]環丙基)甲基哌嗪衍生物和包含這種化合物的藥物組合物。本發明還涉及這種化合物在治療或預防如精神分裂癥和其它中樞神經系統疾病等精神疾病中的用途。

相關技術描述

一般認為，稱作精神抑制藥的常規抗精神病藥是通過阻斷多巴胺受體而發揮其療效的。但是，精神抑制藥常常是造成不合需要的錐體束外副作用(EPS)和遲緩性運動功能障礙的原因，所述錐體束外副作用和遲緩性運動功能障礙歸因于大腦紋狀體區的D2受體的阻斷。最近確定了多巴胺D4受體的亞型(Nature，350：610(Van?Tol等人，1991)；Nature，347：146(Sokoloff等人，1990))。其在邊緣腦區域的獨特定位作用及其對各種抗精神病藥的差異識別作用表明，D4受體在精神分裂癥的病因中起主要作用。選擇性的D4拮抗劑被認為是有效的抗精神病藥，沒有常規精神抑制藥所顯示出來的神經副作用。

?????????????????????????發明概述

本發明提供新穎的式I的化合物，該化合物與多巴胺亞型相互作用。因此，本發明的第一方面涉及式1的化合物：其中：

R₁和R₂相同或相異并代表氫、鹵素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷硫基、羥基、氨基、一或二(C₁-C₆)烷基氨基、氰基、硝基、全氟代(C₁-C₆)烷基或全氟代(C₁-C₆)烷氧基；

R₃和R₄相同或相異并代表氫、鹵素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷硫基、羥基、氨基、一或二(C₁-C₆)烷基氨基、氰基、硝基、全氟代(C₁-C₆)烷基或全氟代(C₁-C₆)烷氧基；

A為具有1-3個碳原子的亞烷基；而

R₅、R₆、R₇和R₈相同或相異并代表氫或C₁-C₆烷基。

多巴胺D4受體集中在控制認知和情緒的腦邊緣系統(Science，265：1034(Taubes，1994))。因此，能夠與這些受體相互作用的化合物可用于治療認知性疾病。這種疾病包括認知缺乏，這是精神分裂癥陰性癥狀(社交退縮和無反應性)的顯著組成部分。其它疾病包括記憶力損傷或注意力缺乏。

在與D4受體亞型結合方面，本發明的化合物表現出高度的親合性和選擇性。因此，這些化合物可用于治療各種神經性精神病，如精神分裂癥、精神抑郁癥和躁狂癥。也可以通過調節D4受體，直接或間接地治療其它以多巴胺介導的疾病，如類似帕金森氏癥和遲緩性運動功能障礙。

本發明的化合物還可以通過調節D4受體，用來治療抑郁、記憶喪失或阿爾海默氏(Alzheimer)疾病，因為它們選擇性地存在于已知的控制情緒和認知功能的區域。

于是，本發明的另一方面是提供治療和/或預防的方法，以治療和/或預防神經性精神病或情感性疾病，這些疾病包括，例如，精神分裂癥，躁狂癥，癡呆，抑郁癥，焦慮，強迫觀念與行為，濫用化學品，記憶喪失，認知缺乏，類似帕金森氏癥的運動失常、如帕金森氏癥和肌張力障礙，以及與使用神經安定藥有關的運動失常。另外，本發明的化合物可用于治療抑郁、記憶喪失或阿爾海默氏疾病。而且，本發明的化合物可用來治療對多巴胺能阻斷有反應的其它疾病，如濫用化學品和強迫觀念與行為的疾病。同時，這些化合物可用來治療與常規精神抑制藥的使用有關的錐體束外副作用。

此外，只要適當地標記，本發明的化合物還可以用作定位多巴胺受體的探針。受體的定位可以在體外進行，例如通過組織斷面的自動射線照相術來進行；也可以在體內進行，例如通過正電子發射斷層掃描(PET)來進行。