[發明專利]不含明膠的快速分散劑型

有效

• 申請號: 00803159.2
• 申請日: 2000-01-27
• 公開（公告）號: CN1337876A
• 公開（公告）日: 2002-02-27
• 發明（設計）人: L·P·格羅瑟;O·J·默里;R·格林;P·卡尼
• 申請（專利權）人: R.P.斯克爾公司
• 主分類號: A61K9/14
• 分類號: A61K9/14
• 代理公司: 北京紀凱知識產權代理有限公司
• 代理人: 程偉,彭益群

相關申請

本申請要求題目為藥物組合物的1999年1月27日提交的英國專利申請號9901819.4的優先權。

技術領域

本發明涉及一種以快速分散劑型的形式進行口腔給藥的藥物組合物。該新劑型基本上不含有哺乳動物明膠，并含有至少一種基質形成試劑和乳糖改性淀粉。

發明背景

最為常見的藥物劑型為片劑。片劑的主要局限包括由于難以吞咽而不易被患者接受和由于片劑沒有有效溶解而缺乏活性物質的生物利用性。因此，在醫藥領域需要快速溶解的劑型。已使用多種方法以克服片劑的缺陷，包括泡騰片劑、可咀嚼片劑、崩解劑和毛細試劑。

最近，已采用快速溶解的基于明膠的基質制得用于在口腔中釋放活性成分的快速分散劑型。這些劑型是已知的并可以用于傳送寬范圍的藥物。最快的分散劑型采用明膠作為載體或結構形成試劑。通常，明膠用于賦予該劑型充足的強度以防止從包裝取出時破裂，但是一旦將其放在口中，該明膠使該劑型立即溶解。

在這種制劑中常規應用的明膠B.P規定為由動物的膠原組織如皮膚、腱、韌帶和骨部分水解而得到的蛋白質。但是，這種來源于哺乳動物的明膠是乏味的，因此有必要在該快速分散劑型中應用甜味劑和調味品以掩蓋活性成分的口味。在這種快速分散劑型產物中使用常規的來源于哺乳動物的明膠時，有必要加熱該明膠溶液以影響溶液。該加熱步驟增加了處理時間并帶來加熱成本，由此增加了這種處理的總成本。

常規的處理要求持續時間達48小時。已發現經過這段時間會增大明膠基混合物的粘度，導致處理的困難。而且，使用哺乳動物明膠產生容易吸收水的劑型并由此導致在正常的儲存期間發生該劑型的皺縮。

另一種已知的與明膠基的快速溶解劑型有關的問題在于缺乏均勻性并且在處理持續期間某些混合物結合作為懸浮顆粒的活性物質而發生液體混合物的沉積。采用來源于哺乳動物的明膠造成活性成分的沉積的原因在于哺乳動物明膠的低粘度。本發明的一個優點是本文所公開的改性淀粉基本上克服了與哺乳動物明膠有關的均勻性和沉積的問題。

在快速溶解劑型的制備中采用改性淀粉的另一優點在于發現改性淀粉劑型具有較高藥物裝載量。其有益之處在于對于給定劑量的活性成分，改性淀粉劑型基本上可以比常規的明膠劑型小。

已嘗試用其它物質代替快速分散劑型中的明膠，但是它們可能形成強健產物(降低了崩解和破碎的性能)，因而它們在口中一般緩慢地分散或形成樹膠塊。現已發現可以用改性淀粉代替來源于哺乳動物的明膠來制備快速分散劑型。

因此本發明提供了一種快速分散劑型形式的用于口服的藥物組合物，設計這種劑型用于在口腔中快速釋放活性成分，該劑型的特征在于這種基本上不含有明膠的組合物包括改性淀粉和至少一種基質形成試劑。

本發明提供了從快速分散劑型(FDDF)中減少或優選除去明膠的可能性。改性的淀粉可以用作FDDF的基本結構形成試劑以形成物理性強健產物但同時保持了期望的該產物的快速分散特征。通過適宜選擇改性淀粉有可能得到具體的期望性能：冷水可溶性、溶液的粘度不隨時間而變化和改進的該劑型穩定性和物理強度。采用改性淀粉使原先用于改善該劑型口味的甜味劑/矯味劑的濃度降低或消除。采用來源于植物的物質與采用來源于動物的物質還具有免除與BSE等試劑接觸的優點。

可以認為淀粉是葡萄糖的縮合聚合物。這些葡萄糖組分以葡糖酐單元(AGU)的形式存在。如果用酸或某種酶處理淀粉，則它會通過甙鍵水解成它的組分葡萄糖單元而完全降解。大部分的淀粉由兩種類型的葡萄糖聚合物組成，每一種具有廣泛的分子大小：

(i)稱為直鏈淀粉的直鏈分子，它可以含有高達6,000個被1-4個鍵連接的葡萄糖單元；和

(ii)稱為支鏈淀粉的高度支化聚合物，它由被μ-1，6-鍵連接的短鏈(10-60個葡萄糖單元)組成。

該淀粉分子的葡萄糖單元在碳-6上具有伯羥基而在碳-2和碳-3上具有仲羥基。淀粉分子具有多個羥基，它們賦予該淀粉親水性能并導致在用水加熱時淀粉的分散能力。但是，這些羥基還趨于相互吸引，在相鄰的淀粉分子之間形成氫鍵并防止在冷水中溶解。

可以通過物理、化學或酶處理法或賦予其新的性質或改變它們的性質。這些改性淀粉的性質包括與固體粘性的關系、膠凝和烹飪特征、對由酸、熱和/或機械剪切力引起的粘度損失的耐受性、離子特征和親水特征。

一定范圍的改性淀粉是可以商購得到的，并可用在本發明中，它包括：

預凝膠化的淀粉，它是通過轉筒干燥或擠出而制得；

低粘度淀粉，它是通過調節甙鍵的水解而制得；