[發(fā)明專利]用作鉀通道開放劑的環(huán)戊酮二氫吡啶化合物

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 00800760.8
• 申請日: 2000-03-06
• 公開（公告）號: CN1318053A
• 公開（公告）日: 2001-10-17
• 發(fā)明（設(shè)計）人: W·A·卡羅爾;陳一元;I·德里津;J·F·克爾文;J·L·莫雷
• 申請（專利權(quán)）人: 艾博特公司
• 主分類號: C07D211/82
• 分類號: C07D211/82;C07D215/20;C07D211/90;A61K31/473
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 周慧敏

技術(shù)領(lǐng)域

新的水溶性二氫吡啶化合物和它們的衍生物能開放鉀通道并且用于治療多種醫(yī)學(xué)疾病。

發(fā)明背景

鉀通道在調(diào)控細胞膜興奮性中起重要作用。當(dāng)鉀通道開放時，穿過細胞膜的電位發(fā)生變化并導(dǎo)致更高的極化狀態(tài)。用開放鉀通道的治療藥物能夠治療多種疾病或病癥。參見K.Lawson,Pharmaco1.Ther.，第70卷，第39-63頁(1996)；D.R?Gehlert等，Prog.Neuro-Psychopharmacol?&?Biol.Psychiat.，第18卷，第1093-1102頁(1994)；M.Gopalakrishnan等，Drug?Development?Research，第28卷，第95-127頁(1993)；J.E.Freedman等，The?Neuroscientist，第2卷，第145-152頁(1996)。這樣的疾病或病癥包括哮喘、癲癇、高血壓、陽痿、偏頭痛、疼痛、尿失禁、中風(fēng)、雷諾氏綜合征、飲食紊亂、功能性腸道紊亂和神經(jīng)變性。

鉀通道開放劑也作為平滑肌松弛劑起作用。因為尿失禁起因于膀胱平滑肌自發(fā)的未受控制的收縮，鉀通道開放劑使膀胱細胞超極化和使膀胱平滑肌松弛的能力提供了改善或預(yù)防尿失禁的方法。

DE2003148公開權(quán)利要求的在消化道、尿道和呼吸系統(tǒng)中的平滑肌上具有解痙作用的丫啶二酮和喹諾酮化合物。在DE2003148中也對具有抗高血壓性質(zhì)的化合物提出了權(quán)利要求。這些化合物屬于更大通常化學(xué)類型的二氫吡啶類。在DE2003148中描述的這些實施例全部具有稠合于二氫吡啶核的環(huán)己酮環(huán)并且由此具有非常低的水溶性的不利條件。這種低的溶解性限制這些物質(zhì)作為藥物的用途。當(dāng)口服給予藥物時，低水溶性能導(dǎo)致不穩(wěn)定(erratic)的吸收模式。這能導(dǎo)致患者與患者之間藥物吸收的廣泛變化并能夠?qū)е聺撛诘亩靖弊饔谩１景l(fā)明化合物化學(xué)上區(qū)別于在DE2003148中描述的實施例，因為它們必須具有稠合于二氫吡啶環(huán)的環(huán)戊酮環(huán)，這樣的結(jié)構(gòu)特征令人驚奇地和意外地賦予了本發(fā)明化合物的巨大優(yōu)越性的水溶性性質(zhì)，即與DE2003148中的類似物相比較，它們在水中的溶解度平均高55倍。

WO9408966、EP0539153A1和EP0539154A1公開了提出權(quán)利要求的用于治療尿失禁的丫啶二酮和喹諾酮化合物。這些化合物屬于更大通常化學(xué)類型的二氫吡啶類。在WO9408966、EP0539153A1和EP0539154A1中描述的實施例全部具有稠合于二氫吡啶核的環(huán)己酮環(huán)并因此具有非常低的水溶性的不利條件。這種低的溶解度限制這些藥物作為藥劑的用途。當(dāng)口服給藥時，低的水溶性能夠?qū)е虏环€(wěn)定的吸收模式。這能導(dǎo)致患者與患者之間藥物吸收的廣泛變化并能夠?qū)е聺撛诘亩靖弊饔谩１景l(fā)明化合物化學(xué)上區(qū)別于在WO94/08966、EP0539153A1和EP0539154A1的化合物，因為它們必須具有稠合于二氫吡啶環(huán)的環(huán)戊酮環(huán)，這樣的結(jié)構(gòu)特征賦予本發(fā)明化合物的令人驚奇的和意外的極優(yōu)越的水溶性性質(zhì)，即與以上發(fā)明的類似物相比較它們在水中的溶解度平均高55倍。

不同化學(xué)結(jié)構(gòu)的二氫吡啶類可具有多種生物活性。Dimmock等(Eur.J.Med.Chem.1988,23,111-117)描述含有兩個稠合于二氫吡啶核的環(huán)戊酮環(huán)的N-甲基二氫吡啶。所表明的僅有的生物活性是其對小鼠P388淋巴細胞白血病無活性。本發(fā)明化合物區(qū)別于該化合物，因為它們在二氫吡啶的氮上必須是未取代的。

EP622366A1描述作為心血管藥物的以喹啉取代的二氫吡啶類。

EP299727描述作為血小板活化因子(PAF)拮抗劑的4-芳基-(5,6-雙環(huán))-2-(咪唑-1-基烷氧基甲基)-二氫吡啶類。

WO9012015-A描述了作為PAF拮抗劑的二氫吡啶類并對其提出了權(quán)利要求。EP173943-A描述為與花生四烯酸代謝有關(guān)的酶修飾劑的二氫吡啶類。EP186027-A描述具有血管舒張性質(zhì)的二氫吡啶類。所有這些專利描述了權(quán)利要求特征在二氫吡啶一側(cè)稠合有環(huán)戊酮而另一側(cè)具有羧酸酯的二氫吡啶類。

因此，本發(fā)明化合物在化學(xué)上區(qū)別于先有技術(shù)，它們是水溶性的，能使細胞膜超極化，開放鉀通道，松弛平滑肌細胞，抑制膀胱收縮并用于治療可通過開放鉀通道來改善的疾病。

發(fā)明概述

在其主要實施方案中，本發(fā)明公開具有式Ⅰ的化合物或者它們的藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺或前藥：其中，

虛線表示存在任選的雙鍵；

R¹選自芳基和雜芳基；