[發明專利]包含吡咯并氮雜類化合物的間歇性跛行治療藥物

無效

• 申請號: 00800364.5
• 申請日: 2000-02-17
• 公開（公告）號: CN1297351A
• 公開（公告）日: 2001-05-30
• 發明（設計）人: 緒方淳人;豬俁則夫;水野章
• 申請（專利權）人: 三得利株式會社
• 主分類號: A61K31/55
• 分類號: A61K31/55;A61P43/00
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所
• 代理人: 杜京英

技術領域

本發明涉及間歇性跛行治療藥物，其中含有吡咯并氮雜作為活性組分。更具體地說，本發明涉及間歇性跛行治療藥物，其中含有活性組分吡咯并[3,2-c]氮雜衍生物或其可藥用鹽，所述藥物還可用來預防和改善慢性動脈阻塞疾病，閉塞性動脈硬化和血栓脈管炎。

背景技術

慢性動脈阻塞疾病是指特征為外周血流紊亂的疾病，而以閉塞性動脈硬化和血栓閉塞性脈管炎為代表。關于血流紊亂癥狀，可用Fontaine分類法確定疾病的嚴重程度及其治療方法。按照此分類法，這些疾病可以分為階段Ⅰ：腿寒冷或麻木，階段Ⅱ：間歇性跛行，階段Ⅲ：靜止疼痛，和階段Ⅳ：潰瘍。目前，許多病人主訴間歇性跛行，并且患者數目在逐年增加。

間歇性跛行是慢性動脈阻塞疾病的一個常見癥狀，尤其是對于閉塞性動脈硬化和血栓閉塞性脈管炎疾病更是如此，所有這些疾病都主要和腿部大動脈慢性阻塞有關，這意味著肌肉在工作狀態時發生腿肌肉局部缺血，及其由此形成的鈍痛、麻木等，使長時間行走困難，但是稍作休息又可恢復行走。據認為造成其的主要原因是由腿部大動脈硬化而導致的內膜肥大，并在肥大部分形成血栓并從內膜排出、內膜出血、潰瘍或類似刺激，從而造成血流阻礙和大動脈周圍缺血[Itoh,M.，等人，Geriatric?Medicine,33,857-880(1995)]。

對于間歇性跛行的患者，其血管內皮細胞已被動脈硬化損害，或者常被其它疾病損害，如高血壓、高血脂癥或糖尿病。血小板粘結和聚集能力在損害部位被加強，血小板聚集導致各種含血清素類的血管收縮劑釋放，而進一步加強血管收縮。所以，非常需要能夠同時抑制血小板聚集和血管收縮、并能特異性作用于損傷部位的藥物，尤其是具有特別適于改善間歇性跛行的效力的藥物。

近些年來，已經公開了一些作為間歇性跛行有效治療藥物的化合物。但是這些化合物在藥效、有效期、毒性和副反應或上述藥效特征方面都不近如意。

如上所述，目前的情況是在實際中沒有任何能夠治療或改善間歇性跛行的藥物，這樣需要開發高效的相應藥物[William,R.H.,Vascular?Medicine,2,257-262(1997)]。

所以，本發明的目的是提供一種治療或改善間歇性跛行的藥物，其在藥效、有效期、毒性和副作用以及藥效特征方面令人滿意。本發明的另一個目的是提供用來預防或治療慢性動脈阻塞疾病、閉塞性動脈硬化和血栓閉塞性脈管炎的藥物。

本發明公開

考慮到上述原因，本發明者們進行了大量研究，以尋找具有強效和長效、長時間穩定作用、低毒性和副反應、以及擁有最適于治療和改善間歇性跛行的藥效特征的藥物。作為通過在各種體內評估模型中進行的藥效和毒性評估、以及副反應評估的結果，本發明基于下述發現而得以完成：強的血清素(5-HT₂)受體強阻斷作用和弱的腎上腺素能(α₁)受體阻斷作用-下式(Ⅰ)所代表的吡咯并氮雜衍生物：其中虛線表示存在或不存在化學鍵；當虛線所示的鍵存在時，X不存在，當虛線所示的鍵不存在時，X代表氫原子、羥基或OR₁基團，其中R₁代表取代或未取代烷基；Y代表直鏈或支鏈、取代或未取代烷基；Z₁和Z₂可相同或不同，并分別獨立地代表氫原子、羥基或鹵素原子；W表示氫原子或甲基-令人驚奇地提供了抗血小板聚集和損傷特異性血管收縮的具有良好平衡的抑制作用，并且具有最適于作為期待已久的間歇性跛行治療藥物的藥效特征。

所以，本發明提供了間歇性跛行治療藥物，其中含有式(Ⅰ)所示吡咯并氮雜衍生物或其可藥用鹽作為活性組分，由此提供了用于預防或治療慢性動脈阻塞疾病的藥物，預防或治療閉塞性動脈硬化的藥物和預防或治療血栓閉塞性脈管炎的藥物，所有這些藥物都含有式(Ⅰ)所示吡咯并氮雜衍生物或其可藥用鹽作為活性組分。藥物中的活性組分有以下優點：極強作用、長效和易于口服吸收，尤其特異抑制受傷部位的血管收縮。由此這些預防或治療藥物具有下述顯著特征，即不僅促進外周血流而且還促進近端部位血流，同時沒有引起由于非特異性血管擴張而發生的低血壓或頭痛。另外關于作用于血管自身方面，它們主要在發生受傷和受傷發展部位作用于主動脈和靜脈，從而抑制了血小板聚集。

本發明還提供了治療或改善間歇性跛行的方法，包括對間歇性跛行患者施用式(Ⅰ)吡咯并氮雜衍生物或其可藥用鹽；和式(Ⅰ)吡咯并氮雜衍生物及其可藥用鹽在制備間歇性跛行治療藥物中的應用。

實施本發明的最佳方式