[發明專利]冷凍干燥的扎來普隆速溶口服組合物

無效

• 申請號: 00129669.8
• 申請日: 2000-10-10
• 公開（公告）號: CN1290525A
• 公開（公告）日: 2001-04-11
• 發明（設計）人: 袁樹軍;王振國;邵妍
• 申請（專利權）人: 北京萬全陽光醫藥科技有限公司
• 主分類號: A61K31/519
• 分類號: A61K31/519;A61K9/19;A61P25/20
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明涉及一種藥物組合物，具體的說是一種使用冷凍干燥技術制備的可供口服的速溶藥物組合物。該組合物包含的有效成分為N-[3-(3-氰基吡唑[1，5-a]嘧啶-7-基)苯基]-N-乙基-乙胺，通用名為扎來普隆。該化合物結構式可由下式表示：

本發明所涉及的扎來普隆結構不同于傳統的催眠藥(苯二氮雜類、巴比妥類及已知的其它催眠藥)，它是一種作用于BZ1(ω1)受體的短效催眠藥，其選擇性地作用于腦內苯二氮-GABA受體復合物a亞單位的ω位點，從而發揮睡眠作用。其人體半衰期僅為1小時，服藥后迅速代謝，代之以正常自然的睡眠，因此最大程度地消除了催眠藥所常有的次日延遲效應。試驗表明，服用扎來普隆12個月后停服無撤藥癥狀，表明患者無依賴性，中斷服用扎來普隆4周后未引起失眠的反彈。與其相比目前臨床所使用的大多數安眠藥選擇性較差或代謝較慢，并表現出臨床撤藥癥狀。

在歐洲，美國和加拿大超過3700例患者(包括65-85歲的老年患者)的臨床實驗證明：扎來普隆在幫助患者保持自然睡眠狀態方面療效顯著。

在研究中發現，盡管有各種傳統的口服藥物劑型如片劑、膠囊和丸劑等存在，但這些口服組合物形式可能有各自的缺點，尤其是對老年患者及不能吞咽或不愿吞咽的患者來說，劑型設計的考慮尚不充分。就傳統的片劑和膠囊而言，老年患者或吞咽能力較弱的患者抱怨難于吞咽或經常產生“卡在”喉嚨中的感覺而引起不適，而且這些組合物在體內大多經過崩解和溶出的過程，一般起效較慢。粉劑和顆粒劑體內無需經過崩解過程，但其口感不好，服用不便，并且打開包裝時容易灑落而造成劑量不準。此外服用這些口服固體制劑需要大量飲水，而在不宜大量飲水環境下(如睡眠前)則會導致患者的順應性下降。液體口服組合物如糖漿劑等相對易于服用，但對于大多數老年患者來說則不能期望難以測定所需體積的患者會按正確的劑量服用。因此社會非常希望有服用方便，起效迅速，作用穩定的藥物組合物。

應用冷凍干燥方法制備的口服速溶組合物的出現為上述問題提供了一種解決方案。例如中國專利NO?1140408、1085081、1140407；英國專利NO?1548022、2111423、2119246、2114440、2111184、2120370以及美國專利NO?5046618、5188825中所述，在此處列出并簡要介紹。

70年代末，英國Weyth公司首先將注射劑的冷凍干燥技術應用在口服制劑上，開始研究口服凍干組合物，80年代謝勒公司參與開發，重點研究高效低耗的工業化生產，目前有多個藥物的冷凍干燥組合物申請專利或生產上市。

口服凍干組合物是采用真空冷凍干燥的方法生產，通常包括三步：1凍結：將藥液置于模具中，冷凍至完全凝固、成型；2升華干燥：用減壓、升溫等方法將水分和溶質分離；3包裝。

口服速溶片在口腔中能在5-15s內迅速溶解而不需用水輔助吞咽，僅用幾個吞咽動作即可完成服藥，極為方便。口服制劑在臥位志愿者食道中清除情況的比較表明，普通片和膠囊劑在食道中運行較慢，口服速溶片則由于能迅速崩散溶解，而在食道中無滯留現象，所以更方便實用。

在動物體內以及人體內進行的口服速溶片的藥動學試驗也表明，口服速溶片較普通片吸收快，血藥濃度高，生物利用度好，可降低用藥劑量。口服速溶制劑還克服了栓劑吸收差異大，注射劑吸收雖快但給藥不便的缺點，其吸收快，服用方便且起效迅速。

此外，γ-閃爍標記法對口服速溶片，咀嚼片和液體制劑在胃內存留時間粘膜涂層特性的研究表明，口服速溶片在胃內的存留時間明顯長于普通片劑和液體制劑，在胃粘膜的分布也較咀嚼片均勻。

在研究冷凍干燥的扎來普隆口服速溶組合物的過程中，我們發現，扎來普隆與其他藥物不同，其很難在水中分散，且分散體非常不穩定，而眾所周知口服凍干速溶口服組合物的分劑量基于填入模具中藥液的體積或質量，扎來普隆分散體系的不穩定直接會影響每片成品所含扎來普隆的量。

現在我們發現采用如下幾種方式可以解決這一問題：1采用微粉化的扎來普隆為原料；2加入適當比例的表面活性劑；3加入助懸劑可進一步提高分散系的穩定性。

因此本發明首先提供一種可供口服的速溶冷凍干燥組合物，該組合物包括扎來普隆或其藥物能接受的衍生物，一種或多種表面活性劑，一種或多種助懸劑。

術語“速溶”是指依照英國專利No1548022中公開的方法，37℃水中固體劑型的崩解時限為60秒或更短，優選5-10秒或更短時間。