[發明專利]一種局部給藥制劑

無效

• 申請號: 00128362.6
• 申請日: 1994-04-28
• 公開（公告）號: CN1335131A
• 公開（公告）日: 2002-02-13
• 發明（設計）人: H·－K·崔;J·B·威廉斯
• 申請（專利權）人: 麥克公司
• 主分類號: A61K31/366
• 分類號: A61K31/366;A01N43/90;A61P33/00
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 邰紅

本申請是申請號為94192050.x的分案申請。

發明背景

齊墩螨素系列化合物是有效的抗體內和體外寄生蟲的驅腸蟲藥和抗寄生蟲劑。Albers-Schonberg等人在U.S.4310519中公開了齊墩螨素類天然產物，Chabala等人在U.S.4199569中公開了22、23-二氫齊墩螨素化合物。齊墩螨素化合物的給藥是口服，非腸道給藥或表面給藥。

然而，常規表面給藥類型的制劑提供的抗外寄生蟲，特別是抗皮癢螨屬，蚤和蜱的藥效不能令人接受。由于缺乏持效，這些制劑經常無效。用上述制劑治療后，只要重新置于蚤侵染環境，動物就容易被蚤、蜱等再侵染。而且，已證實目前可獲得的藥劑的表面給藥劑型不具有抗體內寄生蟲如犬惡絲蟲和線蟲的效力。

目前已知在寵物行業是通過將殺蟲劑與聚合物體系結合而獲得殺蟲劑的持續釋放。然而，常用的基于聚合物的制劑是依賴于活性化合物的揮發作用，也就是說這種類型的制劑不適用于非揮發性藥物。參見U.S.專利3,852,416和4,172,904。另外，目前所用的常規藥物制劑，對于產奶動物，在施用活性化合物后，當從其身上取奶用于人消費之前，需要幾周的停藥期。

本發明概述

本發明涉及齊墩螨素表面給藥涂施制劑，該制劑能在最長達四星期的持效期內有效殺死動物，如牛、豬等，特別是家養寵物，如貓和狗的體外寄生蟲，特別是抗皮癢螨屬，蚤和蜱，和體內寄生蟲，特別是犬惡絲蟲和線蟲。對產奶動物來說，本發明的制劑還出人意料地提供了無停藥期(zero?milk?withdrawal)的表面施用抗寄生蟲劑。該制劑用如水，醇類，如乙醇、甲醇、異丙醇等作為溶劑，丙二醇酯類、甘油酯類或它們的衍生物作為載體進行制備。

除活性的齊墩螨素成份和溶劑外，本發明制劑可含有聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮。施藥后溶劑揮發后，借助于保留在皮膚表面上的聚合物，藥劑粘在皮膚上。因此，本發明的一個目的是描述這種抗體外寄生蟲和體內寄生蟲的效力。另一個目的是描述可以用在制劑中的齊墩螨素化合物。進一步目的是描述怎樣使活性化合物在供人消費產奶動物奶中的濃度保持在低于停藥期的濃度水平。進一步的目的是描述怎樣獲得抗蜱、蚤和犬惡絲蟲的持效。其它目的在閱讀下面的詳細描述后將變得一目了然。本發明詳細描述

本發明包括含甘油酯、乙二醇或其衍生物和已被發現能有效殺死體外寄生蟲和體內寄生蟲的齊墩螨素化合物的表面給藥制劑。除甘油酯、乙二醇或其衍生物以及齊墩螨素外，該制劑可選擇性地含有抗氧化劑，如BHA、BHT等，添加劑如Crodamol?CAP，甘油縮甲醛，吐溫80等，水和/或有相對高蒸汽壓的溶劑如乙醇、甲醇、異丙醇等的溶劑混合物，和一種聚合物材料如聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇等。

用于本發明制劑的齊墩螨素化合物具有以下通式：

其中的虛線表示在22、23位上的單鍵或雙鍵；

R₁是氫或羥基，條件是只有當虛線代表單鍵時，R₁才存在；

R₂是1至6個碳原子的烷基或3至6個碳原子的鏈烯基或3至8個碳原子的環烷基；

R₃是羥基，甲氧基或＝NOR₅，其中R₅是氫或低級烷基；

R₇是氫、羥基或低級烷基；且

R₄是氫、羥基、聚(poly)C(1-6)烷氧基或其中R₅是羥基、氨基、單-或雙-C₁至C₅烷基氨基或C₁至C₅烷酰氨基。

用于本申請中的術語“低級烷基”表示那些具有1至5個碳原子的直鏈或者支鏈烷基。上述烷基的實例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、戊基等等。

術語“低級烷酰基”是指包括含有1至5個碳原子的，直鏈或者支鏈的那些烷酰基。上述烷酰基的例子是甲酰基、乙酰基、丙酰基(propenyl)、丁酰基、戊酰基等。

術語“鹵素”是指包括鹵原子氟、氯、溴和碘的那些基團。

術語“聚烷氧基(polyal?koxy)”是指包括甲氧基甲氧基、2-甲氧基乙氧基、(2-甲氧基乙氧基)-甲氧基、[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]甲氧基等。