[發(fā)明專利]含咪唑丙酰胺基的苯并二氮雜卓類化合物以及制法和用途

無效

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• 申請日: 2000-08-16
• 公開（公告）號: CN1338456A
• 公開（公告）日: 2002-03-06
• 發(fā)明（設計）人: 郭宗儒;陳曉光;褚鳳鳴
• 申請（專利權）人: 中國醫(yī)學科學院藥物研究所
• 主分類號: C07D243/24
• 分類號: C07D243/24;C07D243/26;C07D403/12;A61P35/00;A61P43/00
• 代理公司: 北京紀凱知識產權代理有限公司
• 代理人: 沙捷

本發(fā)明涉及含有咪唑基的苯并二氮雜卓類化合物，特別是涉及通式I的新化合物及其制備方法，和這些化合物在抑制法尼基蛋白轉移酶和抑制癌基因Ras蛋白法尼基化的作用。本發(fā)明還涉及這些化合物作為藥物治療與法尼基蛋白轉移酶相關的癌癥的應用。

抗癌藥物是目前藥物研究開發(fā)的重要內容之一，特別是針對特定靶位的抗癌藥物設計和開發(fā)已成為抗癌藥物研究的主流。

Ras原癌基因在細胞正常生長過程中起很重要的作用，Ras基因發(fā)生突變會使細胞增殖難以控制，研究發(fā)現50％的結腸癌中和90％的胰腺癌中存在Ras癌基因。Ras癌基因的表達物Ras蛋白在細胞生長和增殖過程中起信號轉導作用。正常Ras蛋白作用過程是以GTP的活性結合形式開始，經過法尼基化到細胞膜內側進行信號轉導，再水解為GDP的非活性形式這樣一個循環(huán)過程。一旦Ras基因發(fā)生突變，Ras蛋白則始終結合為GTP形式，連續(xù)的生長信號轉導導致細胞的惡性增殖，造成組織的癌變。在整個信號轉導過程中Ras蛋白結合到細胞膜上才能起作用，但因本身疏水性差難以結合到細胞膜上，Ras蛋白須在法尼基蛋白轉移酶(FPTase)催化下進行法尼基化，增加其親脂性，以利于與細胞膜的結合。所有的Ras蛋白末端均有一個向外伸展片段，即CAAX。法尼基化即發(fā)生在CAAX上，其中C為Cys，A為疏水性氨基酸，X為Met或Ser等可與法尼基蛋白轉移酶特異性結合的氨基酸。法尼基化即FPP(法尼基焦磷酸酯)中的法尼基(十五碳三烯)與Cys中的巰基結合的過程。因此能抑制法尼基蛋白轉移酶的活性，阻止Ras蛋白進行信號轉導，將是尋找具有應用價值的抗癌藥物的新途徑。

本發(fā)明是基于CAAX結構小分子模擬肽的法尼基蛋白轉移酶抑制劑。

近期發(fā)現法尼基蛋白轉移酶同家族酶香葉基酶(GGTase)，尤其是GGTase-I酶在細胞分化和增殖過程中起很重要的信號傳導作用。并發(fā)現許多現有的法尼基蛋白轉移酶抑制劑，對GGTase-I酶有抑制活性。本發(fā)明的化合物對GGTase酶有潛在的抑制活性，對與GGTase酶相關的疾病有潛在的藥用價值。

迄今為止對法尼基蛋白轉移酶抑制劑的研究非常活躍，現有技術中記載專利WO99/30,992報道的一類含有咪唑基和苯并二氮雜卓環(huán)化合物對法尼基蛋白轉移酶具有一定抑制作用。它的結構特征如下

R₁′＝F、Cl、Br、CN；R₂′、R₃′＝ArCH₂；Ar為R₁取代的苯基。

Z＝CO，SO₂，CO₂，CONR，SO₃。

但這類化合物活性不高，對酶和細胞作用的選擇性差。

本發(fā)明的目的是在于提供一種新型咪唑丙酰胺基取代的苯并二氮雜卓化合物；

本發(fā)明的另一目的在于提供一種制備咪唑丙酰胺基取代的苯并二氮雜卓的方法；

本發(fā)明的又一目的在于提供一種該類化合物在抑制法尼基蛋白轉移酶和治療以抑制法尼基蛋白轉移酶為機理的疾病的藥物中的用途。

為了完成本發(fā)明之目的，本發(fā)明采用如下技術方案：

本發(fā)明是涉及具有通式I的新型化合物：

式中：

R₁選自N^α-乙酰組氨酰胺基、N^α-苯甲酰組氨酰胺基、3-(4-咪唑基)丙酰胺

基、3-(4-咪唑基)丙烯酰胺基、硝基、氨基；

R₂選自氫、鹵素；

R₃選自氫、ω-烷氧羰基烷基、ω-羧基烷基或烷基；

R₄選自氫、烷氧基；

R₅選自氫、鹵素。

本發(fā)明中所述的鹵素是氟、氯和溴。本發(fā)明還涉及通式I所示的化合物，其中R₃中所述的烷基是甲基、乙基、丙基、異丙基和芐基，R₄中所述的烷氧基是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基或芐氧基。R₃的羧基或烷氧羰基經1，2，3個碳原子相連。

現有技術中沒有完全制備通式I所述的化合物的方法。

為了制備本發(fā)明I所述的化合物，本發(fā)明用兩種方法來完成：

方法一：