[發明專利]用于拉莫三嗪的參比標識物

無效

• 申請號: 00122208.2
• 申請日: 1999-03-10
• 公開（公告）號: CN1306210A
• 公開（公告）日: 2001-08-01
• 發明（設計）人: L·M·埃德梅德斯;N·A·格里菲斯－斯金納;D·A·希爾;G·T·希爾;T·W·帕克哈姆
• 申請（專利權）人: 惠爾康基金會集團公司
• 主分類號: G01N33/15
• 分類號: G01N33/15;C07D253/07
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 楊九昌

本發明涉及用作分析拉莫三嗪及其藥物制劑參比標識物的化合物。

為使新的藥物產品能獲準安全上市，藥品制造商必須向有關管理機構提供詳盡的證據以示該產品適合投放上市。有關管理機構需認可該活性劑的給藥可為人體所接受，而且其特定的市售制劑在給藥時應沒有雜質并具有合適的擱置壽命。

因此，提交給管理機構的證據中一般包括分析數據，以證實(a)藥物在生產期間不含有或僅含有可忽略不計水平的雜質，和(b)可接受的藥物儲存穩定性(即擱置壽命)。這些數據常常通過外標或參比標識物對藥物的檢測獲得，所述外標或參比標識物是可能性雜質或可能性降解產物的適當純樣品。

在藥物活性劑以及含有它們的制劑中，可能的雜質包括：殘余量的活性劑合成前體、活性劑合成中產生的副產物、剩余溶劑、活性劑異構體、合成活性劑或制備藥物制劑中存在于原料內的雜質以及未知的異物。儲存時可能出現的其他雜質包括活性劑降解產物，例如氧化或水解的產物。

拉莫三嗪是如式(Ⅳ)所示的3,5-二氨基-6-(2,3-二氯苯基)-1,2,4-三嗪：它是一種適合治療中樞神經系統(CNS)疾病，尤其是癲癇癥的已知化合物，這已公開在EP-A-0021121中。拉莫三嗪本身及其藥物制劑在生產中都較純。特別是，在其藥物制劑制備期間，拉莫三嗪能夠保持穩定。

現已知道，有兩種化合物可以在分析拉莫三嗪或含拉莫三嗪的藥物劑型中用作參比標識物。化合物之一是拉莫三嗪可能的降解物，另一種是合成拉莫三嗪期間由副反應產生的可能性雜質。

因此，本發明提供一種用于檢測拉莫三嗪或其藥物制劑的樣品的純度或降解穩定性的方法，該方法包括，檢測所述樣品中所存在的選自3-氨基-6-(2,3-二氯苯基)-1,2,4-三嗪-5-(4H)-酮和N-[5-氨基-6-(2,3-二氯苯基)-1,2,4-三嗪-3-基]-2,3-二氯苯甲酰胺的化合物。在本發明的方法中，上述化合物充當參比標識物。

3-氨基-6-(2,3-二氯苯基)-1,2,4-三嗪-5-(4H)-酮是式A所示化合物：

式A化合物(化合物A)是拉莫三嗪可能的降解產物，是在藥物水解時生成的。所以，式A化合物通過拉莫三嗪在堿性條件下的水解產生。這種水解作用適合發生在拉莫三嗪和堿的水溶液加熱回流時。優選的堿是強堿，例如堿金屬氫氧化物。尤其優選氫氧化鈉。這樣的堿性水溶液可在回流條件下加熱1至48小時，例如10小時至36小時，優選24小時。

用作參比標識物的另一化合物是新的化合物。因此，本發明提供了一種式B所示N-[5-氨基-6-(2,3-二氯苯基)-1,2,4-三嗪-3-基]-2,3-二氯苯甲酰胺的化合物：

通過在吡啶中用2,3-二氯苯甲酰氯處理拉莫三嗪可直接制得式B化合物(化合物B)。然而，由于它是由藥物合成中的副反應所產生的可能性雜質，所以它也可用作拉莫三嗪的參比標識物。實際上，通過薄層色譜，這種雜質在拉莫三嗪粗品中的水平被控制在最高值為0.5％。進而重結晶這種品質的藥物粗品，所得拉莫三嗪符合總雜質不超過2％的商業化生產的純度水平。

參照例1描述了拉莫三嗪的合成。在合成中作為中間體1.4的2,3-二氯苯甲酰氰化物可以含有至多10％的2,3-二氯苯甲酸酐作為雜質。當用氨基胍碳酸氫鹽在硫酸中的溶液處理2,3-二氯苯甲酰氰化物時(參照例1的步驟(d))，生成了加合物(Z)-2-(2,3-二氯苯基)-2-(胍基亞氨基)乙腈(中間體1.5)。隨后，酸酐類雜質可以和后一種加合物反應生成(Z)-2-(2,3-二氯苯基)-2-[N’-(2,3-二氯苯甲酰基)胍基亞氨基]乙腈，該產物是化合物B的直接前體。該前體在1-丙醇中經回流環化成化合物B。

本發明還提供制備化合物B的方法，該方法包括：

(ⅰ)在低于35℃的溫度下，將2當量的2,3-二氯苯甲酰氯與1當量溶解在吡啶中的拉莫三嗪反應；或

(ⅱ)將化合物(Ⅰ)在1-丙醇中回流環化。

在步驟(ⅱ)中，式(Ⅰ)化合物的制備是通過(Ⅱ)化合物與式(Ⅲ)化合物一起反應：該反應是在無機酸，例如硫酸的存在下進行的。

通過2,3-二氯苯甲酰基氰化物與氨基胍碳酸氫鹽的硫酸溶液間的反應，可以制得式(Ⅱ)化合物。

在用作參比標識物時，化合物A和B必須是其適當的純凈體。若需要，如上所得的化合物A和B可以被純化至所需的純度級別。所以，本發明上述制備化合物B的方法中包括附加的提純所得化合物的步驟。