[發(fā)明專利]二肽化合物、其藥用鹽或酯、以其為活性成分的藥物組合物及其治療和預(yù)防細(xì)胞凋亡的應(yīng)用

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 00109513.7
• 申請日: 2000-09-05
• 公開（公告）號: CN1285356A
• 公開（公告）日: 2001-02-28
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張德昌
• 申請（專利權(quán)）人: 張德昌
• 主分類號: C07K5/06
• 分類號: C07K5/06;A61K38/05;A61P1/16;A61P25/00;A61P43/00
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本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域中一種可用于制備治療和預(yù)防細(xì)胞凋亡的藥物組合物的二肽化合物，其可藥用的鹽或酯和以該化合物為活性成分的藥物組合物，以及它們通過抑制細(xì)胞凋亡，在下列疾病治療和生物技術(shù)中的應(yīng)用：治療或改善中樞神經(jīng)系統(tǒng)局部缺血性疾病的藥物；治療或改善由于特異基因一端三核苷酸重復(fù)引起的疾病的藥物；治療或改善由于細(xì)胞凋亡引起的肝臟壞死性疾病藥物。

人體組織維持機(jī)體功能的穩(wěn)定需要細(xì)胞增殖與死亡的平衡。有機(jī)體用于消除廢棄細(xì)胞的過程被稱為程序性細(xì)胞死亡或凋亡。這種細(xì)胞死亡過程是動物發(fā)展的一個(gè)正常方面，可以維持組織的穩(wěn)態(tài)。(Glucksmann，A.，Biol.Rev.Cambridge?Philos.Soc.26：59-86，1951；Glucksmann，A.，Archives?de?Biologie?76：419-437，1965；Ellis?et?al.，Development112：591-603，1991；Vaux?et?al。Cell?76：777-779，1994)。凋亡可以調(diào)節(jié)細(xì)胞數(shù)目，有利于形態(tài)形成，去除有害或不正常細(xì)胞以及消除已發(fā)揮功能的細(xì)胞。此外，在各種生理應(yīng)激情況下，如缺氧或缺血，也會發(fā)生凋亡

當(dāng)細(xì)胞發(fā)生凋亡時(shí)，細(xì)胞形態(tài)發(fā)生變化，包括細(xì)胞膜、核膜囊泡化，細(xì)胞皺縮(胞漿及核漿物質(zhì)濃縮)，細(xì)胞器再分布及聚集，染色質(zhì)濃縮并產(chǎn)生凋亡小體(Orrenius，S.，J.InternalMedicine?237：529-536，1995)。這種變化與病理因素造成的壞死是完全不同的。

凋亡是通過細(xì)胞內(nèi)的自殺機(jī)制完成的(Wyllie，A.H.，in?Cell?Death?in?Biology?and?Pathology，Bowen?and?Lockshim，eds.，Chapman?and?Hall，1981，pp9-34)。在內(nèi)、外信號的作用下，細(xì)胞內(nèi)發(fā)生一系列與凋亡有關(guān)的信號傳遞過程，這一過程的各個(gè)環(huán)節(jié)均受到精細(xì)調(diào)節(jié)(Wylei?et?al.，Int.Rev.Cyt.68：251，1980；Ellis?et?al.，Ann.Rev.Cell?Biol.7：663，1991；Thompson?C.B.Science?1995，267：1456；)。凋亡細(xì)胞和凋亡小體經(jīng)常在裂解前被周圍的細(xì)胞或巨噬細(xì)胞識別并清除，從而避免了炎癥的發(fā)生(Orrenius，S.，J.InternalMedicine?237：529-536，1995)。

在細(xì)胞凋亡信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中，半胱氨酸蛋白酶(caspase)起著關(guān)鍵作用。半胱氨酸蛋白酶存在于大多數(shù)細(xì)胞，通常以單鏈的原酶形式存在于胞漿，原半胱氨酸蛋白酶一旦激活，其酶促中心被裂解成一大一小兩個(gè)亞基并重新組成一個(gè)含兩個(gè)小亞基和兩個(gè)大亞基的活性復(fù)合物。半胱氨酸蛋白酶可以被不同信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑所激活。雖然最新的研究表明，這些途徑是非常復(fù)雜的，而且有許多途徑尚未完全搞清。但都是通過一系列的反應(yīng)，激活一系列的半胱氨酸蛋白酶，導(dǎo)致這些半胱氨酸蛋白酶的水解激活和蛋白水解級聯(lián)反應(yīng)的起動，最終引起細(xì)胞死亡(Cryns?L?and?Yuan?J.Gene?Dev.1998；12：1551)抑制半胱氨酸蛋白酶可以阻斷各種機(jī)理激活的凋亡。

半胱氨酸蛋白酶是一個(gè)大家族，其中包括白介素-1β轉(zhuǎn)換酶(intelukin-1β?convertingenzyme，ICE)。而哺乳動物白介素-1β(IL-1β)是一種細(xì)胞因子，在多種慢性、急性炎癥和自身免疫性疾病的病理過程中發(fā)揮重要作用。細(xì)胞可以產(chǎn)生IL-1β的前體多肽(pro-IL-1β)，但它必須經(jīng)過ICE處理才能成為有活性的IL-1β，才有活性。抑制半胱氨酸蛋白酶，也就抑制了ICE，也就可以治療或預(yù)防由于IL-1活性引起的疾病(Miura?et?al.，Cell?75：653-660，1993；Alnernri，E.S.et?al．，Cell．87：171，1996)。

因此，半胱氨酸蛋白酶抑制劑有可能在與細(xì)胞凋亡有關(guān)的疾病以及一些炎癥及自身免疫病的治療和預(yù)防中發(fā)揮重要的作用。這是藥物發(fā)展的一個(gè)新方向。目前已經(jīng)有一些半胱氨酸蛋白酶抑制劑。

WO93/05071給出了一些半胱氨酸蛋白酶抑制劑的結(jié)構(gòu)式：